美托洛尔联合非洛地平对高血压患者血压变异和晨峰的影响

朱春丽，陈 弹

降压治疗要使血压达标，以期降低心脑血管病的发病和死亡总危险，但在一些研究中所看到心脑血管事件差异难以用血压差异解释。血压晨峰（MBPS）、血压变异性（BPV）与心脑血管事件的发生高峰密切相关，血压波动程度越大，患者的预后，包括脑卒中和总的心血管事件发生率越高。提示血压变异和平稳血压控制的重要意义［1］。MBPS程度加剧与心、脑血管病的发生有密切关系，并且其作用独立于24h平均血压水平［2］。所以，控制BPV和减低MBPS程度将成为高血压治疗的重要目标。本研究对有晨峰现象血压变异较大的高血压病患者进行ABPM监测，观察美托洛尔缓释片联合非洛地平缓释片对高血压患者BPV和MBPS的控制，以指导临床降压药物的选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2007年9月—2011年12月住院高血压患者80例，年龄40岁～75岁（58.3岁±10.2）岁。所有患者均停药，并接受单盲4周安慰剂治疗的洗脱阶段后纳入试验。纳入标准：符合《中国高血压防治指南（2010年修订版）》高血压诊断标准［3］。符合晨峰诊断标准［4］：MBPS（以收缩压计算）即醒后2h内收缩压的平均值，减去醒前2h平均收缩压，如果差值≥30mmHg，即为具有晨峰现象。排除标准：根据临床和实验室检查排除继发性高血压、白大衣高血压、肝肾功能障碍、糖尿病、严重瓣膜心脏病、心肌病、半年内心梗及脑卒中患者、恶性肿瘤者；哮喘及慢性阻塞性肺病；Ⅱ度及以上房室传导阻滞，心率＜65次／min，窦性停搏、病态窦房结综合征，严重的周围血管疾病，严重心力衰竭达4级伴有明显液体潴留者；妊娠或哺乳期妇女；患者有睡眠障碍或失眠史，或因各种原因需要熬夜者；24 hAMBP白天或晚上记录的有效记录数据少于80%者。减量或停用标准：凡用药后静息时心率＜55次／min，有症状的低血压，心电图示Ⅱ度房室传导阻滞者，给予适当减量或停用。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 80例患者每天晨起（06：00～07：00）口服酒石酸美托洛尔缓释片（商品名：倍他乐克，阿斯利康制药有限公司）23.75mg／d起始，逐渐加量，最大剂量190mg／d（18：00～20：00）；口服非洛地平缓释片（商品名：波依定；阿斯利康制药有限公司）5mg／d起始，根据血压部分患者加量到10mg／d，滴定药物剂量将临床血压控制到目标值140／90mmHg以下、静息心律≥55次／min。共治疗8周。

1.2.2 测量方法 每位入选患者服药前及服药后第8周分别行AMBP及24h动态心电图检查。采用OXFORD Medilog BX型无创性便携式动态血压监测仪，袖带缚于右臂，每30min测量1次，共48次。本文采用Kario等标准，血压晨峰24h平均收缩压（24hSBP）、24h平均舒张压（24hDBP）、日间平均收缩压（dSBP）、平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、平均舒张压（nDBP）。BPV指标用收缩压、舒张压标准差表示。24h收缩压、舒张压变异（24hSSD、24hDSD）；白昼收缩压、舒张压变异（dSSD、dDSD）；夜间收缩压、舒张压变异（nSSD、nDSD）。

1.3 统计学处理 使用SPSS16.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。

2 结 果

2.1 血压晨峰变化（见表1）

表1 血压晨峰变化（±s）mmHg

表1 血压晨峰变化（±s）mmHg

时段 醒后2h血压SBP DBP醒前2h血压SBP DBP血压晨峰SBP治疗前 168.6±3.2 99.9±9.1 132.2±6.9 74.9±5.9 32.7±3.6治疗后 146.5±6.21） 81.0±9.41） 123.8±7.81） 71.8±8.41） 20.3±5.11）与治疗前比较，1）P＜0.05

2.2 降压效果（见表2）

表2 治疗前后动态血压变化（±s）mmHg

表2 治疗前后动态血压变化（±s）mmHg

时段24hSBP 24hDBP dSBP dDBP nSBP nDBP治疗前 150.45±9.61 93.18±5.12 159.14±14.02 97.02±6.86 135.82±9.72 87.97±5.86治疗后 135.72±11.281） 85.82±6.741） 138.72±9.891） 89.98±7.321） 127.46±10.791） 82.21±10.871）与治疗前比较，1）P＜0.05

2.3 血压变异性（见表3）

表3 治疗前后血压变异性变化（±s）mmHg

表3 治疗前后血压变异性变化（±s）mmHg

时段24hSSD 24hDSD dSSD dDSD nSSD nDSD治疗前 13.98±0.31 13.08±0.16 13.36±0.59 10.13±0.12 11.04±0.54 11.02±0.23治疗后 12.01±0.251） 10.06±0.191） 10.65±0.191） 8.51±0.601） 8.35±0.151） 8.54±0.341）与治疗前比较，1）P＜0.05

3 讨 论

BPV指一定时间内血压波动的程度，BPV较大的个体有较高的心血管系统患病率，BPV是独立于血压平均值之外的卒中和冠脉事件风险强预测因子［5］。24h血压变异程度最大的时间段在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时。此时的人体血压在短时间内从较低水平迅速升至较高水平，甚至达到一天内最高水平，该现象称为MBPS现象。Peter［6］指出血压的不稳定性和变异性与心脑血管事件也密切相关，Eamon等［7］提出血压变异性将成为高血压治疗的重要目标。BPV增大与高血压靶器官损害发生率及其严重程度密切相关，尤其是清晨和夜间血压变异程度大可显著增加靶器官损害和心脑血管事件发生［8］。因此，对于高血压患者的治疗，不仅应考虑血压水平的控制，还应考虑到如何降低患者的BPV和MBPS，才能取得更理想的疗效和改善预后。药物治疗上可从以下三个方面控制BPV和减低 MBPS：①使用COER（control extend release）药物定时释放制剂，这种制剂采用吸收后迅速起效的短效药物，临睡前服用后药物在清晨定时释放，控制即刻血压，但这类制剂的品种很少，且价格昂贵。②使用作用较强而且持续时间较长又平稳的降压药物，每天清晨给药一次，不仅能控制整个24h血压的平均水平，而且能有效阻遏服药后18h～24h（最后6h）血压上升的幅度，这是目前最佳的治疗途径。然而，即使都是长效药物，但不同类型和同一类型不同品种之间在控制血压变异和晨峰方面存在明显差别。③联合用药时给药时间改为早晨和临睡前，以延长药物的降压时间。非洛地平缓释片是长效的钙拮抗剂，具有缓慢持久的扩血管效应，起效平稳，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影响。其半衰期为25h，口服2.5h～5h后起效，作用维持24h。其扩血管作用伴随反射性心率增加，美托洛尔缓释片可对抗此作用。美托洛尔缓释片由琥珀酸美托洛尔微囊化的颗粒组成，每个颗粒是一个独立的贮库单位，每个颗粒用聚合物薄膜包裹，以控制药物的释放速度。药片接触液体后快速崩解，颗粒分散于胃肠道巨大的表面上，药物的释放不受周围液体pH值的影响，生物利用度为30%～40%，以几乎恒定的速度释放约20h，只需每天给药1次，即可获得24h的平衡血药浓度和均一的β1受体阻滞作用，可提供均衡的血压和心率下降，克服了药物浓度不均一而出现的心率变异性大，血压波动范围大等缺点。

本研究用美托洛尔缓释片联合非洛地平缓释片，分早晚2次服用，既能控制24h血压，发挥长效作用，又能降低血压在一天中和较长时间内的变异或波动，有效降低高血压患者的BPV和MBPS。使用依从性好，患者能够长期坚持服用，实现长期、平稳控制血压，可能为高血压治疗提供依据。

［1］张宇清.如何看待血压变异度在高血压治疗中的应用［J］.中华高血压杂志，2010，18（12）：1120.

［2］张维忠.血压变异和晨峰的概念及临床意义［J］.中华心血管病杂志，2006，34（1）：287.

［3］中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南（2010年修订版）［M］.北京：人民卫生出版社，2011：708－709.

［4］Maeda K，Yasunari K，Watanabe T，etal.Oxidative stress by peripheral blood mononuclear cells is increased in hypertensives with an extreme－dipper pattern and／or morning surge in blood pressure［J］.Hypertens Res，2005，28（9）：755－761.

［5］冯颖青.β受体阻滞剂与钙离子通道阻滞剂对个体血压变异及卒中风险的影响［J］.循证医学，2010，10（6）：348.

［6］Peter MR.Limit ations of the usual blood pressure hypothesis and importance of variability，instability，and episodic hypertension［J］.Lancet，2010，375（9718）：938－948.

［7］Eamon D，Eoin O，Brien.Blood pressure variability clar ity for clinical practice［J］.J Hypertension，2010，56（2）：179－181.

［8］Kai H，Kudo H，Takayama N，etal.Large blood pressure variability and hypertensive cardiac remodeling－role of cardiac inflammation［J］.Circ J，2009，73（12）：2198－2203.