低分子肝素钙对肺心病心力衰竭患者N-端脑钠肽前体的影响

曾国彬 郑敏辉 (武警福建总队医院心内科，福建 福州 350003)

慢性肺源性心脏病多由于慢性支气管肺疾病，胸廓疾病或肺血管疾病引起肺循环阻力增加，肺动脉高压，进而引起右心室肥厚，扩大甚至发生右心衰竭，患者常存在高凝状态，血液黏稠度增高是其肺动脉高压的重要原因〔1〕。前瞻性和回顾性研究均表明抗凝治疗可延长生存期，患者3年存活率提高近1倍〔2〕。为探讨低分子肝素钙(LMWH)在治疗肺心病心力衰竭中的疗效，本文观察LMWH对肺心病并心力衰竭病人N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)、D-二聚体水平、肺动脉压及心脏指数(CI)的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2008年12月至2011年6月期间住院的慢性肺心病并心力衰竭患者80例，根据病史、体格检查、心电图、肺功能、彩色多普勒超声心动图及实验室检查，均符合1980年全国第3次肺心病专业会议制定的慢性肺心病诊断标准，且排除冠心病，原发性肺动脉高压，原发性心肌病，风湿性心脏病及发绀型先天性心脏病等疾病。其中男48例，女32例，年龄56～89岁，平均(76.5±10.5)岁。患者随机分为对照组(40例)和LMWH治疗组(40例)，两组患者的年龄、性别、病程、心脏功能等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组治疗期间均停用其他扩血管药物，均给予一般治疗，包括控制诱因，持续低流量吸氧，强心、利尿等常规抗心力衰竭治疗，积极抗感染、纠正电解质及酸碱失衡等。在此基础上，LMWH组治疗组给予用低分子肝素(天津红日药业股份有限公司，国药准字H20000706)4 000 IU/d，皮下注射，连用10 d。

1.3 检测指标及方法 ①血气分析:采集桡动脉血0.5 ml测定pH、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2);②肺动脉压力及CI:应用美国GE公司LOGIQ 7彩色多普勒超声诊断仪，按美国超声学会标准估测肺动脉收缩压(PASP)及CI;③NT-proBNP、D-二聚体:应用美国美德声公司Dxpress快速免疫层析分析仪，采用免疫荧光法测定NT-proBNP、D-二聚体浓度。

1.4 统计学方法 应用SPSS11.0统计学软件进行秩和检验及t检验。

2 结果

对照组、LMWH治疗组治疗后NT-proBNP值较治疗前均显著降低(t=5.72、11.22，P ＜0.01)，治疗组 NT-proBNP检测值较对照组显著降低(t=8.66，P＜0.01)，且D-二聚体显著低于对照组(t=6.57，P＜0.01);两组治疗后CI较治疗前均显著增加(t= －8.93、－11.39，P＜0.01)，治疗组 CI与对照组无统计学意义(t=－1.38，P＞0.05)。同时，治疗组病人治疗后PASP显著低于对照组(t=4.98，P＜0.01)，PaO2则显著高于对照组(t= －2.89，P ＜0.01)，PaCO2显著低于对照组(t=2.83，P ＜0.01)。见表1。LMWH组在治疗期间，3例出现注射部位皮下淤点、淤斑，出凝血时间未见异常，瘀点、瘀斑未经特殊治疗，于停药后瘀点、瘀斑自行消退。余患者未见其他副作用。

表1 两组治疗前后各检测指标比较(±s，n=40)

表1 两组治疗前后各检测指标比较(±s，n=40)

与本组治疗前比较:1)P＜0.01;与对照组治疗后比较:2)P＜0.01

组别 时间NT-proBNP(pg/ml)D-二聚体(ng/ml)PASP(mmHg)CI(L·min －1·m－2)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)5.1±3.0 66.1±6.3治疗后 365.1±108.01) 367.7±23.4 48.2±4.4 3.73±0.461) 61.7±3.6 53.2±7.4 LMWH治疗组治疗前 457.5±150.5 425.0±47.7 54.0±4.6 2.97±0.51 54.7±3.6 65.5±5.7治疗后 227.4±79.51)2) 307.0±49.52) 44.5±4.32) 3.84±0.401) 64.3±4.22) 48.5±7.92)对照组 治疗前 474.9±144.4 412.9±30.4 53.8±4.4 3.07±0.63 5

3 讨论

慢性肺心病常见病因以慢性阻塞性肺疾病(COPD)为多见。近年来的观点认为，肺心病急性发作常伴有高凝状态。肺心病患者因长期持续低氧，高碳酸血症使肺血管收缩、痉挛，致肺动脉压增高，而继发性红细胞增多，血黏度增高，血液呈现高黏、高凝、高聚状态;加之组织细胞损害，活性物质释放，激活凝血因子;同时因感染，特别是革兰阴性杆菌及其内毒素可损伤血管内皮，激活血浆凝血激酶前质因子，血小板破坏受损，释放血小板第3因子，上述多种因素导致血液呈高凝状态，易致肺小动脉原位血栓形成。肺细小动脉的原位血栓是慢性阻塞性肺疾病所致肺心病失代偿期患者的主要病理改变，进一步加重肺动脉高压，使心力衰竭难以控制〔3〕。低分子量肝素钙抗因子Xa活性与抗因子Ⅱa活性之比值为215～510，而普通肝素为110左右，因此，低分子量肝素钙对体内外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用，能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和，对血小板功能亦无明显影响。低分子量肝素钙对血栓溶解有间接协同作用，可用于治疗已形成的深部静脉血栓。因此，LMWH有选择性抗凝血因子Ⅹ活性及防止血小板释放5-羟色胺等递质作用，故能抗感染、抗变态反应和增强吞噬细胞吞噬异物功能，且对凝血酶及凝血因子影响较小〔4〕。国外学者在动物实验中发现低分子肝素能明显降低实验猪的肺动脉高压〔5〕。本组资料结果表明LMWH治疗能使慢性肺源性心脏病患者的血浆D-二聚体浓度明显降低，从而显著改善慢性肺心病患者的高血液黏稠度，最终降低肺动脉高压。脑钠肽(BNP)是Sudoh等〔6〕在1988年最早从猪脑中纯化出来的一种血管活性肽类，具有舒张血管、利钠、利尿、降低肺循环及周围循环的血管张力等多重作用。NT-proBNP与BNP来源于同一前体，但其不具有生物学活性。慢性阻塞性肺疾病的早期即出现了肺动脉高压，这种长期而持续的肺动脉高压使得右心室压力及容量负荷增加，当心室壁张力增加或容量超负荷时，心室肌细胞的preproBNP基因快速转录大量信使RNA，迅速合成preproBNP，在细胞内加工后裂解成proBNP和1个信号肽，proBNP再次进一步分解为无生物活性的NT-proBNP和有生物活性的 BNP〔7〕。本研究说明NT-proBNP随着心功能的改善而下降，与Andreassen等〔8〕关于肺心病中NT-proBNP的水平研究相一致。NT-proBNP没有生物学活性，但其分泌与BNP密切相关，半衰期较BNP长，浓度相对稳定，含量相对较高，其检测不受硝酸酯类和地高辛等药物的影响，能更好地反映心室长期过度的容量和压力负荷，故目前已逐步取代BNP成为心血管疾病的敏感而可靠的检测指标〔9〕。

1 王吉耀.内科学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2005:42-4.

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3 Farber HW，Foreman AJ，Miller DP，et al.REVEAL registry:correlation of right heart catheterization and echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension〔J〕.Congest Heart Fail，2011;17(2):56-64.

4 杨宝峰.药理学〔M〕.第6版.北京:人民卫生出版社，2005:294-5.

5 Al-Ansari E，Du HK，Yu L，et al.Low-molecular-weight heparin inhibits hypoxic pulmonary hypertension and vascular remodeling in guinea pigs〔J〕.Chest，2007;132(6):1898-905.

6 Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in porcine brain〔J〕.Nature，1988;332(1):78-81.

7 Baskurt M，Aktürk F，Keskin K，et al.Serum high-sensitivity C-reactive protein，amyloid associated protein and N-terminal proBNP levels do not predict reversible myocardial ischaemia〔J〕.Cardiovasc J Afr，2011;22(2):85-9.

8 Andreassen AK，Wergeland R，Simonsen S，et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension〔J〕.Am Cardiac，2006;98(4):525-9.

9 Badesch DB，Champion HC.Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension〔J〕.Am Coll Cardiol，2009;54(1 Suppl):S55-66.