衰老中宏、微量元素的变化规律及其作用机制

吴一峰 黄河浪(南昌大学研究生院医学部2009级，江西 南昌 30006)

评价人体衰老程度，估计预期寿命涉及衰老过程中各项指标的变化规律。现就与衰老相关的某些宏、微量元素变化规律及其作用机制等做一简要概括。

1 关于衰老的概念及机制〔1，2〕

由于衰老的本质目前尚未明确，因此，国内外至今难以给予衰老明确的定义，只能就现有认识提出若干概念，从不同学科(层面)概括衰老的内涵:其一，衰老是机体发育成熟后，随着时间的推移所出现的、多种因素联合作用的退行性变化及其功能衰退的过程;其二，衰老是随着年龄的增长而出现的一系列生理学和解剖学方面的变化，个体细胞、组织、器官功能呈现减退状态;其三，衰老是机体对内、外环境适应能力减退，使机体无法经常保持内环境稳定性和自我修复能力减退的状态;其四，衰老是分子水平上出现微小变化的综合表现，是基因突变积累的结果;其五，衰老是机体的各种功能、感受性及能量都出现退行性变化的积累。概括地说，衰老是机体内外环境状况随时间进行性减退，适应性和抵抗力降低，是一个自发的必然过程。

目前衰老的机制主要有五种学说:①程序衰老学说(genetic program theory):认为衰老同发育、生长及成熟相似，均由遗传所规定的、按时空顺序表达出来的生命现象。人出生后各器官的生长发育、恒牙对乳牙的替换、胸腺的发育和萎缩、月经的初潮和闭经等等也都是按照一定程序表达出来的。②错误成灾学说(error catastrophe theory):细胞在合成结构蛋白过程中会随机发生错误，如果错误发生在酶蛋白的活性中心，则会使酶活性或特异性降低;如果出错在DNA或RNA聚合酶，则会产生有差错的DNA或RNA，由此又将带来新一轮的合成错误。如此不断重复，将导致错误指数增加，造成错误成灾，使细胞乃至个体衰老、死亡;③自由基学说(free radical theory):指衰老过程源于自由基对细胞及组织的损害。在生物代谢或氧化过程中，自由基不断产生，并对自身组织发挥毒性作用;④细胞凋亡学说(apoptosis theory):细胞凋亡与胚胎发育、维持细胞数量恒定、控制细胞增殖、分化及癌变均有密切关系。细胞凋亡受包括B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(BCL-2)和p53基因在内的多种共同调控，所以也称程序性死亡;⑤端粒学说(telomere theory):人的体细胞的端粒最初的长度大约17 000 bp，每传代一次，端粒就缩短50～200 bp。当端粒缩短到2 000～4 000 bp时，正常人双倍体细胞就不再进行分裂，细胞受阻于G1期，开始衰老和死亡。

2 与衰老相关的宏、微量元素

2.1 元素在衰老、抗衰老方面的机制 衰老是一种生理过程，往往受到各种病理因素的影响，如前所述，与氧自由基过多、端粒不断缩短及细胞在合成结构蛋白过程中随机发生的错误累积等有关，即涉及酶、蛋白、自身免疫系统、外界环境等多个不同层面。在这多个层面中，宏、微量元素可能是一个不可缺失的环节:它是酶和蛋白的重要组成部分，在信号传导通路中扮演重要的角色，而外界环境中的元素却会对人体健康产生影响。虽然目前还未见十分权威的文献来阐述宏、微量元素在衰老、抗衰老过程中的详细而完备的机制，但已有的研究报告表明它们的确起到了巨大的作用，较为明确的有铜(Cu)、锌(Zn)、锰(Mn)、硒(Se)、钙(Ca)、铁(Fe)等元素。

Cu是构成人体多种酶的成分，其主要生理功能与维持正常造血机能、参与Fe代谢和红细胞生成、促进结缔组织形成、维护中枢神经系统的健康、促进正常黑色素形成及维护毛发正常结构等有关。此外，它对胆固醇代谢，葡萄糖代谢，心脏功能，免疫功能，激素分泌等也有影响，缺Cu可出现关节炎、色素消失、神经改变、糖耐量下降、血清胆固醇增加〔3～5〕。过量的Cu可抑制细胞膜表面P糖蛋白活性，对细胞增殖造成影响〔6〕，并可干扰淋巴细胞DNA复制〔7〕，同时，Cu、Zn有拮抗和协同作用，Zn、Fe、Cu、Se共同参与氧化应激反应〔8〕，Cu+、Zn+可保护对抗细胞凋亡磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt等信号传导通路，还可以稳定蛋白质，使其不易被氧化，铜锌超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)能够有效清除超氧化物阴离子自由基(·O－2)〔9～12〕，但Zn含量过高时又可置换某些酶中的Cu或影响Cu吸收〔13〕。

Zn:其有调节细胞分化和基因表达的作用，能对T细胞的成熟、活化造成影响，并可能在小鼠胸腺、肝脏、周围神经的老化中起到作用〔9〕;Zn不仅是DNA聚合酶和RNA聚合酶的组成成分，而且还可提高这两种酶的活性，增强DNA的复制能力和修复功能，保护细胞膜的稳定性及隔室封闭状态，免遭自由基的攻击和损害，从而延缓细胞衰老;但高Zn反有抑制免疫功能的毒性〔13〕;缺Zn可影响睾酮和肾上腺皮质类固醇的分泌，影响成骨细胞对骨骼生长的作用〔14，15〕;另外，癌症病人血清Zn明显低于正常对照组，补Zn可以增加癌细胞的凋亡〔16〕。在对不同年龄人群的研究中看到，老年人血清Zn较低，并认为与抗氧化能力和免疫功能降低，易患感冒，易患癌症，味觉减退等现象的发生有关，人视网膜Zn含量与年龄呈反比〔17〕。

Mn锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的组成成分，该酶主要存在于人体肝细胞、线粒体以及原核细胞之中，能歧化生理产生和非正常产生的·O－2为H2O2和O2，然后再通过过氧化氢酶(CAT)将H2O2分解成H2O和O2;老年动物体内Mn-SOD的含量减少，并认为是动物衰老的重要原因之一〔18〕。此外，在角质细胞的自然凋亡中Mn-SOD也起到作用〔19〕。

Se在细胞中的存在形式有硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸等，也是谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)的组分〔20〕，该酶是人体一个重要的抗衰老酶，发挥着捕获自由电子、分解活性氧、灭活自由基反应、防止过氧化作用损伤细胞和机体的生理功能。当体内Se含量减少时，早期表现为T4升高和T3降低，继而T4也下降〔21〕。Se对心血管和心肌具有保护作用，如通过清除自由基以减少其对心肌的损害、减轻心肌细胞内钙超载、增加ATP的生成，促进心血管系统的能量代谢，改善冠状动脉血流等，并认为血清Se含量与心肌梗死程度相关，与高密度脂蛋白水平相关〔22，23〕。同时，Se能促进细胞生长和二倍体细胞传代次数增加，在一定程度上体现了抗衰老作用;此外，Se具有抗肿瘤作用，流行病学资料表明，人群中血清Se的水平与癌症死亡率呈负相关，动物实验表明Se有降低致癌剂诱发的食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌诱发率的作用，细胞培养实验中，Se有抑制食管癌、胃癌、肝癌、口腔癌细胞生长的作用〔24，25〕。

Ca在人体衰老机制中的主要意义是与信号传导通路有关，Ca通道在细胞分化、凋亡、迁移等多种途径中产生作用，细胞内Ca+浓度增高可能促进神经元形成〔26〕。就老年人而言，雌激素等分泌减少会降低大电导钙激活钾(BKCa)通道的活性〔27，28〕，神经元细胞内 Ca2+浓度增加〔29〕，心肌细胞的钙瞬变幅度降低、时间缩短〔30〕。血清Ca在不同年龄组中含量不同可能更多的是因为其在骨组织等中的不断丢失，其造成的效应更多与骨质疏松、骨质增生等有关〔31，32〕。另外，Ca2+通道在老年性痴呆的发病中的作用也不断被报道〔33，34〕。

Fe同样参与体内氧自由基的清除，在溶酶体和组织蛋白酶D释放引起的细胞凋亡中也起到一定作用〔35〕，含Fe的酶主要有参与能量代谢的NADH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶，参与三羧酸循环的多氢酶，参与DNA合成的核苷酸还原酶等。

表1 部分元素年龄分布的流行病学调查(均为原子吸收分光光度法测定血元素含量)

2.2 流行病学研究 归纳整理不同年龄组中血清元素分布的流行病学调查(如表1所示)(考虑到可能的种族、文化、饮食等的影响，仅收集国内的文献)，可看到多数认为Zn、Ca含量随年龄增高而降低，Mg、Mn、Cu随年龄增加而增高，但并不是所有研究中这种变化均有显著性意义〔36～44〕。进一步提出的是，性别差异会对上述元素的含量造成影响(表2);李玉艳等〔43〕行多因素logistic回归发现年龄和地区均是其独立的影响因素;李宁〔38〕报告生活习惯，如吸烟饮酒等也会对其造成影响;大部分研究报告没有发现明显的元素缺乏和过量现象。

就广西、湖北、湖南、河南、新疆等地的高龄人群调查而言，多数认为血清中高Se、高Mn、高Zn是长寿人群的特征，Fe和Cu的含量也与一般人群存在差异〔45～51〕。

表2 部分元素性别比较的流行病学调查(均为原子吸收分光光度法测定血元素含量)

3 衰老相关的宏微量元素检测和云计算

衰老指标的选择和检测是认识衰老的重要环节，它可以对衰老和抗衰老进行客观评价，并用以预测寿命及评价抗衰老措施(药物和非药物)的效果，这对切实满足老年人口日益增长的需要是非常必要且有重要意义的。目前，较为明确的衰老指标有:细胞凋亡相关抗原抗体检测;直接观察线粒体等细胞器;SOD 检测的多种方法〔52〕;端粒长度测量和端粒酶检测等〔53，54〕。上述检测方法优点各异，成本高低不等，其技术条件和环境要求也不同，但就国内一般医院和实验室而言，普遍开展尚有困难。因此，建立简单易行的血清学观测指标十分必要。从衰老的机制来看，血清中某些化学元素量的改变是可能的指标。但其机制错综复杂，各指标间相互影响，难以简单地归纳为“有益元素”或“有害元素”，这对从事相关研究的实验技术人员来说，是一个复杂的问题。借鉴计算机领域的云计算基本思路，为寻求一个更为简便的工作思路和操作方法提供了可能。对于云计算，Irving Wladawsky Berger曾做过以下介绍:多数用户希望应用软件，而不必明确具体的程序。当设计者向非计算机专业者提供虚拟技术时，往往将复杂的程序技术虚拟和隐藏起来，即软件本身被虚拟或躲藏在系统或专业人员的背后，或者说“云”的背后〔55〕。借鉴到衰老指标的检测上，对实际操作的实验员而言，也希望把错综复杂的原理隐藏在衰老的观测指标之后，运用具体可行的指标进行检测，并不要求明晰其中的因果关联而仅对相关性展开讨论。从而，大样本的流行病学调查可能是回答元素与衰老关系这一问题的重要方法之一。本文试图对衰老过程中血清元素含量的变化提出意见，归纳其与衰老的关联性及在人群中随年龄变化的规律，认为Zn、Ca、Mn、Cu、Fe、Se等元素与衰老过程联系紧密，其中血清Zn、Ca含量可能呈随衰老程度增加而下降的趋势，血清Cu含量可能呈随衰老程度增加而增加的趋势，可根据当地实际进一步检测分析。

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