新工艺合成苯醚甲环唑及单晶结构

袁军 王中洋 李京海

(中北大学化工与环境学院，山西太原030051)

新工艺合成苯醚甲环唑及单晶结构

袁军 王中洋 李京海

(中北大学化工与环境学院，山西太原030051)

以苯醚酮为原料，经溴化、缩酮化、亲核取代反应合成苯醚甲环唑。此工艺降低了反应时间，减少了副产物的生成，苯醚甲环唑总收率≥80%，纯度≥95%，同时测试其单晶结构。综合经济技术指标超过文献水平，适合工业化生产。

苯醚甲环唑 单晶结构

苯醚甲环唑(3-氯-4-[4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二戊烷-2-基]苯基-4’-氯苯基醚)(1)，是瑞士先正达公司开发的内吸性三唑类低毒高效杀菌剂，甾醇脱甲基化抑制剂，用于重要经济作物的种子处理或叶面喷洒[1,2]。在欧洲、南北美洲被广泛使用。近几年来全球销售额均超过2亿美元/年，在三唑类农药品种中排在第三位。开发和应用该类产品有巨大的社会效益和经济效益[3]。目前苯醚甲环唑(1)合成采用苯醚酮为原料，经过与丙二醇成环、溴化、与1,2,4三唑进行亲核取代三步反应合成[4]。主要杂质出现在第三步反应中，本文作者使用柱色谱成功分离并确定副产物为苯醚甲环唑(1)的异构体3-氯-4-[4-甲基-2-(4H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二戊烷-2-基]苯基-4’-氯苯基醚(2)。由于化合物(1)与化合物(2)为同分异构体，物理性质相近，不易分离。目前只能通过与浓硝酸(浓盐酸)成盐后分离，由于此盐易溶于酸性溶剂，导致部分产品留在母液中成为废料，总收率低于75%[5]。

本文选用廉价易得的K2CO3与1,2,4-三唑进行反应，缩短了反应时间，提高了产品纯度，总收率也得到了提高。苯醚甲环唑合成路线如图1。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

Bruker APEX-II CCD型X射线衍射仪； Hi-Tech700OLC液相色谱仪。碳酸钾(98%)、1,2,4-三唑(95%)、苯醚酮(98%)、N,N-二甲基甲酰胺(98%)、溴单质(98%)、丙二醇(98%)。

1.2 实验步骤

在带有搅拌、回流和分水器的反应瓶中，投入苯醚酮28.1g(0.1mol)，对甲苯磺酸1g，环己烷150mL，滴加丙二醇8.4g(0.11mol)，3小时内滴加完毕，加热回流反应12小时，脱溶得到产品32.2g，直接用于下一步反应。

1.2.2 3 -氯-4-(4-甲基-2-溴甲基-1,3-二戊烷-2-基)苯基-4’-氯苯基醚(3)的合成

在带有搅拌、回流和分水器的反应瓶中，投入化合物(4)，环己烷200mL，控制温度25℃ 30℃之间，然后滴加溴素17.3g(0.11mol)，先加入溴素总量的五分之一，待反应红色退去后降温到20℃再继续滴加，3小时内滴加完毕。然后加热回流反应4小时。反应液完全冷却后，加入200mL水，转入分液漏斗，分出水层，水层用20mL环己烷萃取两次，合并有机层，脱溶得到产品40.2g。直接用于下一步反应。

1.2.3 苯醚甲环唑(1)的合成

在带有搅拌、回流和分水器的反应瓶中，投入化合物(3)，1,2,4-三氮唑13.0g(0.13mol)，K2CO331.2g(0.2mol)，N,N-二甲基甲酰胺200ml，在145℃下回流搅拌7小时。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，然后加入100ml水和200ml甲苯，分出水层，水层用20mL甲苯萃取两次，合并有机层，脱溶得到淡黄色黏稠固体。用甲基叔丁基醚和异丙醚(1:3)重结晶得到白色粉末33.4g。纯度≥96%。总收率≥82%。

2 结果与讨论

以甲基叔丁基醚和异丙醚(1:3)为溶剂溶解苯醚甲环唑，在室温下缓慢挥发，15天后析出白色块状晶体，用于结构测定，选取大小为0.2mm×0.15mm×0.15mm的单晶，在Bruker APEX-II CCD型X射线衍射仪上进行衍射实验。苯醚甲环唑的晶体结构(C19H17Cl2N3O3)属三斜晶系，空间群C2/c, a=25.792(7) Å, b=10.020(3) Å,c=15.054(4)Å，α=90.00°, β=93.337 (5)°, γ=90.00°,V=3883.9(19)nm3, Z=8,DC=1.390Mg/m3,μ=0.359mm-1,F=1680.24, 在293K下共收集衍射数据6801个，其中独立衍射数据4090个，参与精确修正的参数为245，全部强度数据经LP因子校正和经验吸收校正，结构由直接法解出，用最小二乘法对结构参数进行修正，最终偏离因子R=0.0929，ωR=0.0524。全部计算均用SHELXS97程序完成。苯醚甲环唑分子结构及晶胞堆积图见图2.1、图2.2。

苯醚甲环唑工艺前两步反应由于收率高，不需处理可以直接用于下步反应，简化了反应设备和分离操作。粗产品可直接进行重结晶。重结晶后纯度达到98.0%，总收率≥82%。单晶结构的测定也有力地证明了该工艺有效地解决了苯醚甲环唑合成过程中纯度低这一难题。该工艺各项经济技术指标均已超过文献水平[6,7]，有广阔的实际应用前景。

[1]Hubele, Dr. Adolf Riebli, Peter. Arylphenyl ether derivatives as microbicides, process for their preparation and their application :EP,0065485[P].1982-08-10.

[2]Atusa. Novel microbicidalarylphenyl ether derivatives: GB, 2098607[P].1982-11-24.

[3]孟宪东. 一种稳定的苯醚甲环唑原药制备方法.专利:101525332.2009-07-26.

[4]李宗英. 新型杀菌剂苯醚甲环唑合成研究.应用化工.2009.38(3):463-464.

[5]周保东. 苯醚甲环唑的制作工艺.中国专利:101899040A.2010-11-23.

[6]李海华. 杀菌剂苯醚甲环唑的制备.北京理工大学学报.2006.26(4):365-368

[7]孙敬权. 苯醚甲环唑原药的生产方法.专利:101560205.2009:04-12.

Synthesis of Difenoconazole Using New Process And Single Crystal Structure

Jun Yuan ZhongyangWang Jinghai Li
(College of Chemical Engineering and Environment, North University of China, Taiyuan 030051, China)

Using phenylate ketone as the starting material, difenoconazole was synthesized by bromination,ketalreaction and nucleophilicsubstitution. This process shortens the reaction time and reduces the formation of byproducts.Overall yield was over 80%, and puritywas over 98%, at the same time, its single crystal structure was tested.Economic and technical indices of this synthetic method are morefavorable than those previously reported, the method is suitable for industrialization.

Difenoconazole,Single crystal structure.

TQ450.6

A

T1672-8114(2013 )01-027-04

袁军，中北大学化工与环境学院