中医证候预测慢性乙型肝炎干扰素疗效的临床研究

张爱民 陈 铿 谭行华 范慧敏 谢 敏 毛慧君

广州市第八人民医院中医科，广东广州 510060

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，α干扰素是目前抗乙肝病毒的主要药物之一。由于受病毒本身以及机体遗传、免疫、环境等各方面影响，α干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的疗效差异较大。HBsAg是HBV感染的特异性标志，HBsAg定量水平不仅能作为调整干扰素治疗方案的有用指标，还对患者是否能够获得持久免疫控制具有预测价值。由于HBsAg定量不是每个医院都能检测，本研究拟通过观察不同中医证候的慢性乙型肝炎患者使用干扰素抗病毒治疗后HBsAg定量水平变化，评价中医证候作为干扰素治疗慢性乙型肝炎独立预测指标的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2010年1月～2012年1月诊治的120例符合诊断标准的门诊或住院慢性乙型肝炎患者，其中，男74例，女46例，年龄18～60岁，平均32.1岁。

西医诊断符合《病毒性肝炎防治指南》并达到以下入选标准[1]：（1）HBsAg阳性且持续至少6个月以上，HBV-DNA定量均≥105IU/mL，未曾接受任何抗病毒治疗者。丙氨酸氨基转移酶（ALT）在2～10倍正常值之间，血清总胆红素（TBil）小于 34 μmol/L 者；（2）年龄 18～60 岁；（3）知情同意者。排除合并感染HEV、HCV、HDV、HIV及梅毒等其他传染病者；合并其他肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性、遗传及代谢性或胆汁淤积性肝病等疾病者；肝脏失代偿表现和失代偿期肝硬化者；有严重心、肺、肾、血液、糖尿病、甲状腺疾病、精神神经系统等疾病者。

中医诊断符合《病毒性肝炎中医辨证标准》中湿热蕴结、肝郁脾虚、瘀血瘕积、肝肾阴虚者。（1）湿热蕴结：食欲不振，厌食油腻，脘腹胀闷，恶心呕吐，尿少而赤，大便不调（或溏稀或干结），黄疸或有或无，若皮肤巩膜黄染，色泽明亮者属阳黄，色泽黯者属阴黄，舌苔黄腻，脉濡滑。（2）肝郁脾虚：胁肋窜痛，胸腹胀满，全身倦怠，四肢无力，纳差便溏，时有太息，呃逆嗳气，舌质淡红，苔薄白，脉沉缓或沉弦无力。（3）瘀血瘕积：两胁刺痛、痛有定处，胁下痞块，面色晦暗，面胸赤缕、红掌，肌肤甲错，妇女闭经或行经夹瘀块，舌质紫暗，或有瘀斑或舌下青筋怒张，脉沉弦细涩。（4）肝肾阴虚：咽干舌燥，头昏耳鸣，两目干涩，手心灼热，心烦失眠，腰膝酸软，两胁胀痛，午后潮热，大便干结，舌质红或绛，少津，少苔或无苔，脉弦细数[2]。

1.2 治疗方法

选择符合入组标准的慢性乙型肝炎患者120例，按中医辨证分型分为湿热蕴结组、肝郁脾虚组、瘀血瘕积组、肝肾阴虚组4组，每组各30例。所有患者均接受聚乙二醇干扰素α-2a注射液（Pegasys）（上海罗氏制药有限公司）治疗，每次180 μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射，疗程48周。观察记录各组停药后24周的各项研究指标。

1.3 观察项目

1.3.1 中医证候 治疗前及治疗后每12周及停药后24周记录中医证候。

1.3.2 实验室检测指标 （1）治疗前：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、清蛋白及肾功能；②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；③病毒学指标，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平；④50岁以上患者行心电图检查；⑤自身免疫抗体；⑥育龄女性行尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测。（2）治疗过程中：①开始治疗后的前4周，每1～2周检查1次血常规，以后每4周检查1次，直至治疗结束；②开始治疗后每4周1次检查肝功能，连续3次，以后每12周1次；③病毒学指标，治疗开始后每12 周检测 1 次 HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBVDNA；④每12周检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；⑤每12周评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，立即停药并密切监护。（3）治疗结束后：观察记录停药24周的生化学指标、病毒学指标，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBV-DNA 水平。

1.3.3 肝功能检测 采用奥林巴斯5400全自动生化仪；HBsAg、抗-HBs和抗HBc定量检测采用Elecsys法，试剂由Roche公司提供；HBV-DNA含量采用定量PCR技术测定，应用1 109微电脑自动基因扩增仪，试剂盒由洛阳华美公司提供。HBV-DNA转阴的定义为HBV-DNA低于检测下限值（500 IU/mL）。所有检测指标均由广州市第八人民医院传染病研究所测定。

1.4 疗效判断标准

α干扰素治疗疗效判断标准：治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA定量检测低于检测值为有效；余为无效。

1.5 统计学方法

用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。计数资料用χ2检验，两两比较用Bonferroni法，修正检验水准，临界值 α/n=0.05/6，以 P<0.008为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究完成情况

本研究114例患者完成疗程，其中，男85例，女29例，年龄 18～56 岁，平均（36.7±15.4）岁，病程 3～20 年。各组患者性别、年龄、病程、病情轻重比较差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 各组疗效分析

湿热蕴结组：有效15例，无效13例；肝郁脾虚组：有效19例，无效10例；瘀血瘕积组：有效9例，无效19例；肝肾阴虚组：有效9例，无效20例。

2.3 4组患者治疗后ALT复常率

4组患者治疗后ALT复常率见表1，肝郁脾虚组、湿热蕴结组、瘀血瘕积组、肝肾阴虚组各组在治疗第12、24、36、48周比较差异无统计学意义。在停药24周时各组比较差异有统计学意义，肝郁脾虚组ALT复常率高于肝肾阴虚组。

表1 患者ALT复常率[n（%）]

2.4 患者血清HBV-DNA低于检测值率

4组患者治疗后HBV-DNA低于检测值率见表2，肝郁脾虚组、湿热蕴结组、瘀血瘕积组、肝肾阴虚组各组在治疗第12、24、36周比较差异均无统计学意义。但在治疗第48周、停药24周差异有统计学意义，肝郁脾虚组血清HBV-DNA低于检测值率均高于瘀血瘕积组。

表2 患者血清HBV-DNA低于检测值率[n（%）]

3 讨论

慢性乙型肝炎病情反复和不断进展的根本原因是由于乙型肝炎病毒（HBV）的持续复制和机体针对HBV免疫反应的结果。目前治疗慢性乙型肝炎的药物主要是干扰素和核苷类似物。核苷类似物能直接抑制HBV病毒复制，但是持久应答率低，长期治疗易出现耐药，停药后反弹风险大。干扰素具有清除病毒及免疫调节的双重作用，能促进肝功能恢复，减少失代偿肝硬化肝癌发生的作用。长效干扰素可提高HBsAg的血清转换率或HBeAg转阴率。虽然长效干扰素的使用具有诸多其他药物所没有的优势，但是其HBeAg及HBV-DNA阴转率为20%～40%，疗效仍然有限。HBeAg血清学转换是更加现实的治疗目标，HBeAg血清学转换后大多数患者可达到病情稳定。经干扰素治疗获得HBeAg血清学转换的患者生存率也被证实可显著提高[3]。HBeAg血清学转换可增加HBsAg的清除。HBsAg血清转换是慢性乙型肝炎治疗的最终目标。HBsAg在治疗过程中的定量下降被认为是免疫控制的最直接的反映，因此HBsAg清除/HBeAg血清学转换被认为是最接近临床治愈的终点[4]。治疗前高ALT水平、低HBV-DNA水平、高活动性肝组织炎症和坏死及低纤维化程度、短病程、HBeAg（+）、无合并HCV、HDV或 HIV感染、女性、非母婴传播等可预示高的应答率。因此在进行抗病毒同时，如何发挥患者的特异性免疫功能，加强免疫介导的病毒清除，从而达到彻底清除HBVcccDNA的目的，成为关注的重点。

辨证论治是中医认识疾病、治疗疾病的基本原则，是中医学研究和处理疾病的基本方法。证候与证型是中医特有的两个概念，证候是通过症状、体征、舌脉象综合反映出来的，辨证即通过收集到的四诊资料、临床经验而得出中医的证型，证型是证候反映的病因病机的高度概括，为临证达到执简驭繁之效。1991年中国中医药学会内科肝病专业委员会第四次学术会议将慢性乙型病毒性肝炎分为肝郁脾虚、湿热中阻、脾肾阳虚、肝肾阴虚、瘀血阻络5个证型[5]，但是从临床实际分析，脾肾阳虚之证临床所见甚少，和李洁等[6]报道同中有异，本研究认为临证分为肝郁脾虚、湿热中阻、肝肾阴虚、瘀血阻络4型更符合临床实际。

本文探讨了影响慢性乙型肝炎抗病毒疗效的相关因素，为提高抗病毒疗效提供理论依据。研究结果显示，就中医4个证型而言，干扰素的疗效依次是肝郁脾虚、湿热中阻、瘀血瘕积、肝肾阴虚证的效果较差。以方测证，笔者假设，干扰素相当于中医方剂的少阳和解剂，具有调和肝脾，调和胃肠的功效，擅治邪留少阳者。胆三焦为少阳之府，五行相生相克，五脏相关，故涉及脾胃，此即《伤寒论》中 “藏腑相连，其痛必下，邪高痛下，故使呕也”之意[7-8]。胃主受纳，肝胆疏泄胃肠，助胃消化，少阳枢机不利，乘伐脾土，中焦脾胃气机升降失常，运化失职，湿邪内生，郁而化热，湿热阻滞中焦，故见食欲不振，厌食油腻，脘腹胀闷，恶心呕吐；湿热下迫下焦，则尿少而赤，大便不调；湿热交蒸，溢于皮肤，则见黄疸；舌苔黄腻，脉濡滑亦为湿热之征。双胁为胆经循行之处，肝胆失疏，少阳枢机不利，故胸胁苦满；胆内主三焦，肝胆脾胃调和，气机条畅，脾气运化，三焦决渎有职，湿去则热邪无所依托而自退，故干扰素对肝郁脾虚和湿热中阻证效果较好。瘀血瘕积病入血分，邪气深入，病重药轻，非和解所宜，当以运用活血化瘀之品，或许效果更佳；肝肾阴虚证已病入三阴，而和解之剂总体而言仍是攻补兼施，以实为主的方剂，如小柴胡汤等，苦寒之品更易耗伤阴液，药证不合，故对瘀血瘕积和肝肾阴虚证效果较差[9]。研究显示，不管是ALT的复常率，还是HBV-DNA转阴率，肝郁脾虚证都优于瘀血瘕积证，也正说明了这一点，这也体现中医辨证论治的科学性，对运用中医证候作为干扰素治疗慢性乙型肝炎的远期疗效和长期应答预测指标的实用价值，在大样本研究，循证医学进一步支持的前提下，此法值得临床推广。

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