多发性骨髓瘤肾病并发慢性肾功能衰竭行连续性血液滤过的治疗观察

咸 伟 申 捷 王素娟 祁云香 罗志尚

新乡医学院第三附属医院肾内科，河南新乡 453003

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）系恶性增殖性浆细胞疾病，其中骨髓浆细胞克隆性异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白和（或）M蛋白（monoclonal protein），并导致相关器官或组织损伤。由于骨髓内浆细胞异常增生，可引起骨质溶骨破坏，表现为骨骼疼痛、病理性骨折、骨质疏松，以及感染、贫血、蛋白尿等各种临床症状[1]。肿瘤细胞异常产物可以通过多种方式损害肾脏，导致肾脏受累，称骨髓瘤肾病 MMN（multiplemyeloma nephropathy，MMN），又被称为管型肾病（cast nephropathy，CN），其并发的肾功能衰竭也成为决定患者预后的重要因素之一，肾脏病变的严重程度对MM的病程和预后有着重要的影响，如何有效治疗MMN合并慢性肾功能衰竭也越来越受到关注现将新乡地区2007年2月～2012年10月住院治疗的40例MM合并慢性肾功能衰竭患者临床资料作一回顾性分析，以探讨MM的临床诊治及相关因素分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年2月～2012年10月新乡地区肾内血液科收治的门诊及住院患者共40例，其中男19例，女21例，入选年龄39～57岁，平均（48.33±8.54）岁。15例行肾活检，临床符合上述MMN的诊断及入选标准并符合慢性肾功能不全（176.8μmol /L＜ Scr＜ 442μmol /L）[2]。随机分为两组：A组20例，就医年限平均（30.33±11.45）个月；B组20例，就医年限平均（29.54±12.08）个月。治疗前两组患者进行了一般资料的比较：年龄、性别、病程、24h尿蛋白定量、血钙、血尿酸、血肌酐、乳酸脱氢酶各项一般检测指标比较，统计资料显示差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 联合化疗 采用MP（美法仑和泼尼松）方案或VAD（长春新碱、阿霉素和地塞米松）方案化疗；同时辅以水化治疗、碱化尿液、预防感染、防治高血钙、降低高尿酸血症、纠正贫血等对症支持治疗。

1.2.2 连续性静静脉血液滤过 本次纳入标准患者行颈内静脉或股静脉的中心静脉透析导管植入术，建立临时血管通路，床旁血滤机采用美国Aquarius，美国HF-1200做为血液滤过器；血泵速度为200mL/min；采用前稀释法，置换液量2000mL/h，配方采用新乡医学院第三附属医院配置的置换液，根据电解质酸碱情况及综合患者病情变化等随时调整化验指标，达到标准配方所需各离子浓度。抗凝方法为个体化抗凝或无肝素治疗。在 CVVH治疗后加用联合化疗。每次CVVH持续时间10～24h，每周2～4次；未纳入行血浆置换患者。

1.2.3 观察指标 回顾性分析两组治疗前和治疗后实验室指标，主要指标包括：血红蛋白、血小板、血清肌酐、血清免疫球蛋白定量、尿本周是蛋白定量、血清轻链定量、尿液游离轻链定量及比值，观察临床活动缓解及变化情况；监测治疗期间不良反应发生情况。应用Cockcroft-Gault方程评估肾功能，并根据美国肾脏病基金会（NKF）肾脏病患者生存质量指导（K-DOQI）指南来判定肾功能损害的分期[3]。

1.3 纳入标准

全部患者均符合《2011年中国多发性骨髓瘤诊治指南》的诊断标准[4]，并伴随肾功能的改变（176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L）。单克隆免疫球蛋白（M蛋白）进行如下分型：轻链型9 例，IgD 型10例，IgA 型13例，不分泌型2例，IgG型6例，按Duri Salmon分期系统分期，Ⅲ期22例，Ⅱ期18例，两组随机分配，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 排除标准

排除反应性浆细胞增多（RP）、原发性巨球蛋白血症（WM）及转移性癌的溶骨性病变以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病；各类慢性肾小球肾炎及急性肾功能衰竭，肾活检可支持诊断。

1.5 统计学处理

数据采用SPSS 16.0统计软件包进行统计学分析，计量资料用（）表示，采用成组设计的t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要临床资料比较

肾功能恢复情况比较：40例肾功能不全的 MMN患者中，176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L范围内， 其中肾功能恢复正常者16例（40%）；联合血液净化与联合化疗组（A组）10例（62.5%），仅联合化疗组（B组）6例（37.5%），两者差异有统计学意义（x2=11.44，P=0.01），肾功能平均恢复至正常范围的时间为30d。

治疗效果比较：经过1～2个疗程治疗后A组的总有效率为85%（17/20），B组的总有效率为70%（14/20），两者差异有统计学意义（x2=10.89，P=0.02）。

2.2 主要实验室检测指标变化比较

两组患者主要实验室检测指标变化情况见表1。t检验显示治疗前两组血清球蛋白、SCr、轻链蛋白、血钙、血尿酸均差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后A组的SCr、轻链蛋白、血钙、血尿酸均显著地优于B组（P＜0.05），但是两组之间的血清球蛋白仍然差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 治疗后主要实验室检测指标情况比较（± s）

表1 治疗后主要实验室检测指标情况比较（± s）

注： 治疗前后比较，*P＜0.05；两组之间比较， △P＜0.05

组别 血清球蛋白（g/L） SCr（μmmol/L） 轻链蛋白（g/24h） 血钙（mmol/L） 血尿酸（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A组 33.54±5.12 29.26±2.73 335.57±13.81 204.15±0.11*△ 3.66±0.31 1.78±0.63*△ 2.39±0.25 2.27±0.22*△ 343.21±12.71 265.12±11.51*△B组 32.26±5.71 31.68±3.20*338.08±15.12 225.54±10.49* 3.52±0.46 2.03±0.73* 2.42±0.32 2.32±0.19* 332.55±17.17 280.24±13.12*t 1.21 1.12 1.24 10.32 1.34 10.53 1.66 10.18 1.25 9.85 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

MM占所有肿瘤的比例约1%，占血液系统肿瘤的10%左右，在美国发病率为3/10万，我国年发病率估计1/10万左右[5]。MM属于中老年性疾病。我国发病年龄高峰为55～65岁，男女之比为2.35∶1。肾损害是MM 的主要并发症，约一半的患者刚开始时就表现为肾功能不全[6]，而后期发生贫血及骨髓损害等症状[7]，国内外报道多发性骨髓瘤发生急性肾衰竭的比率为8%～10%。慢性进行性肾功能恶化更为常见，发生率为40%～70%，与轻链蛋白密切相关，肾衰竭为多发性骨髓瘤患者仅次于感染引起死亡的主要原因。治疗 MM 的关键措施是合理的化疗方案， 而对于合并肾损害的MM 患者， 在制订化疗方案时，应当充分考虑肾脏损害这一因素。MM时游离轻链被肾近曲小管吸收后沉积在小管上皮内，使肾小管变性、功能受损；大量异常增生的免疫球蛋白在化学治疗开始时不会立刻消失，并继续分解为轻链，从而加重肾脏损伤。高钙血症同时促进肾功能不全的进展。高尿酸血症是肾功能不全的独立危险因素，与肾功能不全的发生密切相关。高黏血症、淀粉样变性以及骨髓瘤细胞浸润肾脏等因素也参与了MM 肾脏损害过程。因此，如及时去除诱因，多数患者可望获得恢复。因此如何更有效、更早的清除有害物质以有利于原发病的治疗，减轻肾功能进行性损害的方法越来越被大家所探讨。

正确选用肾脏替代治疗可以有效决定患者的预后。近年来血浆置换在MM 治疗中的优势日益受到关注及肯定[8]，但因费用昂贵多用于急性肾功能衰竭。透析疗法能清除部分轻链，早期透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态，清除血清中的游离轻链，减少对肾小管的损害[9]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前临床上广泛应用的血液净化模式，是指所有缓慢、连续清除水和溶质的治疗方法。本研究采用连续性静静脉血液滤过（CVVH）的血液净化方式广泛应用于各个领域，但在本领域的应用尚需探讨。为证实可行性，本研究联合CVVH与联合化疗组与未行CVVH组进行比较，发现联合CVVH组肾功能平均恢复比率增高，且治疗的总有效率增高；联合CVVH组在2个疗程后，主要实验室活动指标明显缓解；在改善患者临床症状，控制疾病活动程度，改善血肌酐、血钙、血尿酸、轻链蛋白程度均明显有效，尿M蛋白减少在两组治疗后均较治疗前明显改善，可见联合血液净化与联合化疗组优势更加明显，并且经济费用较血浆置换明显降低；而两组不良反应发生无明显区别。

综上可见CVVH可缓慢、等渗地清除水和溶质，对血流动力学影响较小，更符合生理情况，可有效保护肾脏功能。并且使用高生物相容性好的高通透性滤器，能清除分子量达300 000的分子，可快速清除血液中的M 蛋白是采用血液滤过的方式清除轻链 ，能及时清除血液中的这些对肾脏有害的成分[10]，由于微循环被迅速改善 ，有利于化学药物的进一步治疗[11-12]。MM多见于中老年患者，该类人群器官功能减退，又伴有心、肾、肺、消化等多系统慢性疾病，CVVH不但能替代肾脏功能，以清除尿毒症毒素、维持容量平衡、纠正水电解质与酸碱平衡紊乱，而且对其他器官功能恢复也有显著作用，从而延长患者生存时间[13]，有效地支持了MMN的诊治。

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