换血疗法治疗急性胆红素脑病的成本效益分析＊

李慧繁，何华云，刘开珍，华子瑜

（重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心 400014）

急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）主要是指生后1周内胆红素引起的急性神经毒性症状，而核黄疸指胆红素毒性引起的慢性和永久性损害［1］。根据ABE评分表［2］，分为轻度、中度和重度ABE，若干预不及时，可能发展为核黄疸，危及患儿生命、健康，给家庭和社会带来沉重的经济负担。根据《实用新生儿学》第4版［3］新生儿黄疸的换血治疗指征，凡有早期胆红素脑病症状者都应考虑换血。然而，不同程度ABE患儿实施换血疗法是否均有较好的成本效益，国内外未见相关报道。因此，对本中心2009～2010年ABE患儿的临床资料进行回顾性分析，比较换血疗法的成本效益。

1 资料与方法

1.1 一般资料 调取2009～2010年因病理性黄疸在本中心住院的新生儿资料。根据ABE评分表进行回顾性诊断和分度，并排除：（1）胎龄小于37周或大于42周；（2）入院时龄大于168h；（3）围生期窒息；（4）颅内出血；（5）中枢神经系统感染；（6）染色体异常；（7）住院费用不详；（8）后期失访的病例。共137例纳入研究，男67例，女70例，胎龄37～42周，平均（39.07±1.25）周；出 生 体 质 量 2 200～4 750g，平 均（3 258.98±467.83）g。根据 ABE程度及是否换血，分为轻度ABE换血组 （SE组）40例、轻度ABE非换血组（SNE组）29例、中重度ABE换血组（ME组）49例和中重度ABE非换血组（MNE组）19例。SE组与SNE组、ME组与MNE组比较，性别构成比、胎龄、出生体质量差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊疗方法 所有患儿入院后急查血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）和新生儿溶血病筛查，同时给予双面蓝光光疗、碱化、补液等治疗。医生向家长详细讲明换血的必要性、方法、疗效和风险性等，由家长选择治疗方案，签署输血及换血治疗同意书。

1.3 不良预后评定标准 采用电话随访方式，随访时间3～12个月，幸存者存在下列情况之一定义为不良预后：（1）新生儿行为神经测定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）＜35分或发育商（DQ）＜86分［4］；（2）听力障碍，脑干听觉诱发电位异常；（3）智力发育落后；（4）大运动发育落后；（5）癫痫；（6）脑瘫等。

1.4 换血疗法相关严重不良反应 换血前并不存在，在换血后7d内发生的任何一种并发症［3］，多为持续性，不能自行缓解，甚至危及生命，主要包括：呼吸暂停、呼吸衰竭、心搏骤停、心力衰竭、急性肾衰、休克、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和死亡（与换血直接相关）等。

1.5 成本效益分析

1.5.1 成本的确立 每例ABE患儿的干预成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。直接成本又包括生后监测胆红素和治疗的费用。本中心患儿均来自其他医疗机构，且本研究属于回顾性研究，生后监测胆红素和在院外治疗的费用，以及间接成本和隐性成本均难以计算，为方便统计分析，故仅计算在本中心的治疗费用，以出院结账清单为准。本院2010年收费标准与2009年基本一致，故不需做校正处理。成本的计算公式为：干预成本＝人均住院费用×干预人数。

1.5.2 成本效益分析 本文中的效益体现为，减少ABE患儿发生死亡或不良预后所节省的资源消耗和经济损失，包括直接效益（后期诊断以及康复治疗的费用）和间接效益（家长陪护费用和误工费，以及患儿死亡或劳动力丧失所损失的费用）两部分。Suresh等［5］根据美国CDC公布的2002年和2003年脑瘫和精神发育迟滞患儿的终生花费情况，估计2004年每例核黄疸的终生花费约900 000美元，我国人均生活水平与美国约相差8倍［6］，2010年我国官方汇率为6.8元／美元。因此，避免1例ABE患儿发生死亡或不良预后所产生的效益约为765 000元。ABE患儿不实施干预措施（换血或非换血疗法）时的不良预后发生率为理论不良预后发生率，而实施了干预措施后的不良预后发生率为实际不良预后发生率，则有效率＝理论不良预后发生率－实际不良预后发生率。效益＝765 000×有效率×干预人数，效益成本比＝765 000×有效率／人均住院费用。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件包进行分析，计量资料用表示，两均数比较采用t检验（若方差不齐，采用t＇检验），率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 影响ABE预后的危险因素 SE组TSB、B／A和新生儿溶血病比例均高于SNE组，差异有统计学意义（P＜0.05）；入院时龄、黄疸出现时龄、黄疸持续时间差异无统计学意义（P＞0.05）。ME组与MNE组比较，结果类似。见表1。

2.2 死亡－不良预后 137例 ABE患儿，5例（3.6%）死亡，24例（17.5%）发生不良预后。轻度ABE患儿均在TSB浓度降至正常或明显降低后出院，无死亡发生，SE组不良预后发生率15.0%（6／40）与SNE组13.8%（4／29）相似。ME组和 MNE组放弃治疗分别为8例、1例，原因为胆红素脑病重。5例死亡，均为重度ABE，ME组4例（2例ABO溶血症，1例Rh溶血症，1例葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷症），MNE组1例（黄疸原因不详）；1例因换血后DIC放弃治疗，于出院后1周内死亡，其余4例在出院后1个月死亡，原因为胆红素脑病引起的呼吸衰竭、昏迷、频繁抽搐及喂养困难等。ME组死亡－不良预后发生率32.7%（16／49），分别为 MNE组的2.1倍和SE组的2.2倍。见表2。

2.3 人均住院费用 SE组、SNE组人均住院费用分别为（8 741.2±2 868.4）元和（6 296.3±2 043.5）元（t＝－3.921，P＝0.000）；ME组、MNE组分别为（8 517.2±2 635.4）元和（4 779.9±2 469.8）元（t＇＝－5.494，P＝0.000）；ME组人均住院费用与SE组比较差异无统计学意义（t＝0.383，P＝0.702）。

2.4 成本效益分析 效益成本比与有效率成正比。SE组、SNE组、ME组和 MNE组最低有效率分别为1.14%、0.82%、1.11%和0.62%，最大效益成本比分别为87.5、121.5、89.8和160.0；SE组有效率大于或等于SNE组1.4倍时，效益成本比大于或等于SNE组；ME组有效率大于或等于MNE组1.8倍时，效益成本比大于或等于MNE组。见图1、2。

表1 影响ABE临床预后的危险因素比较

表2 死亡－不良预后发生情况比较

图1 轻度ABE的效益成本比

图2 中重度ABE的效益成本比

2.5 换血疗法相关严重不良反应 SE组2例（呼吸暂停和心力衰竭各1例），发生率5.0%（2／40）；ME组6例（NEC 2例，呼吸暂停、心力衰竭、休克早期和DIC各1例），发生率12.2%（6／49），后者为前者的2.4倍。

3 讨 论

胆红素脑病严重威胁新生儿生命和健康，约50%～75%患儿死于急性期，幸存者75%～90%留有严重的神经系统后遗症（核黄疸），是听力障碍、脑瘫、智力发育迟缓的重要原因［7］。ABE若干预不及时，可能发展为核黄疸。但ABE的诊断通常依赖于临床表现，缺乏较为客观的标准，使治疗滞后、预后判断缺少客观依据，以致单纯高胆红素血症“健康儿”过度治疗，而可逆性神经损伤ABE患儿又被迫放弃治疗［8］。根据ABE评分表［2］，可简单、快速判断黄疸新生儿神经损伤情况，初步判断预后，选择恰当的干预措施。换血疗法迅速降低体内胆红素水平，是治疗新生儿高胆红素血症最快速有效的方法，也是ABE重要干预措施之一［9］。ABE早期阶段若采取紧急、迅速、个体化以及有效的干预措施，可完全或部分逆转胆红素引起的急性神经损伤，阻止进一步的神经损伤，从而降低病死率、不良预后发生率，减轻其严重性。

本研究显示，换血疗法的干预成本高于非换血疗法，与血液制品昂贵，换血手术费较高，换血后需密切监护生命体征、监控内环境、处理换血相关不良反应等有关，但与ABE程度无关。本研究仅计算ABE患儿在本中心的治疗费用，忽略了院外诊疗费用、间接成本和隐性成本，因此，成本测算有低估可能。本研究效益的测算上也存在欠缺：（1）我国目前尚无ABE导致死亡、脑瘫、听力障碍等后遗症的相关资源消耗和经济损失数据，本研究引用2004年美国估算的每例核黄疸的终生花费情况，作为每例死亡－不良预后ABE直接效益和间接效益。而我国2010年医疗技术水平、人均生活水平与2004年美国相比，差异较大，所产生的效益也存在差异。（2）有效率越高，产生的效益越大，而有效率＝理论不良预后发生率－实际不良预后发生率。由于伦理学问题，ABE理论不良预后发生率，只能根据患儿具有神经损伤高危因素估计，高危因素越多，神经损伤可能性越大，不可逆性损伤所占比例越大，理论不良预后发生率也越大。胎龄、TSB水平、B／A、暴露在TSB危险水平的时间、黄疸的原因、有无并发症和个体对胆红素的耐受性等许多因素都可能影响胆红素神经损伤情况，其中TSB水平、B／A和新生儿溶血病是重要高危因素［3，10－14］。本研究中，换血组TSB水平、B／A和新生儿溶血病比例高于非换血组，ME组TSB水平和B／A高于SE组（P＜0.05），提示换血组尤其是ME组，发生神经损伤的高危因素多于非换血组。因此，理论不良预后发生率为：ME组＞SE组＞MNE组＞SNE组。另一方面，实际不良预后发生率与ABE的程度、干预措施均有关。本研究中，轻度ABE患儿无死亡发生，换血组实际不良预后发生率与非换血组相似，而前者理论不良预后发生率高于后者，表明对于轻度ABE患儿，换血疗法有效率较高。而中重度ABE中，换血组死亡－不良预后发生率为非换血组的2.1倍，是轻度ABE换血组的2.2倍，且脑瘫、癫痫等严重不良预后多，与Mukhopadhyay等［15］的报道相似，表明对于中重度ABE患儿，换血疗法的效果较差，原因可能为：（1）胆红素造成的不可逆性损伤较重，换血疗法无法逆转已发生坏死和凋亡的神经细胞；（2）换血过程易伴发内环境紊乱、微循环障碍和脑血流量急剧变化，随时有发生颅内出血的危险，加重神经细胞损伤［16－17］；（3）因神经损伤程度重，疗效欠佳，家长多选择放弃治疗。

本研究显示，轻度ABE实施换血和非换血疗法的最大效益成本比分别为87.5和121.5，相应地，中重度ABE为89.8和160.0，且换血组有效率分别为相应非换血组1.4倍和1.8倍以上时，换血组效益成本比高于相应非换血组。提示轻度和中重度ABE实施换血疗法都具有一定的成本效益，尤其是对具有神经损伤高危因素较多者，实施换血疗法的成本效益较好。但是，选择成本－效益最佳方案，既要考虑经济性、有效性，也要考虑其安全性。近半个世纪换血疗法被广泛应用于临床，随着换血方法的改良，不良反应明显减少，但目前国外仍有多数临床工作者认为，换血疗法是一项高风险性的有创性操作［16－19］。本研究中，换血疗法相关严重不良反应发生率为9.0%（8／89），高于相关报道［20］，提示 ABE患儿换血治疗风险较高，而ME组换血疗法相关严重不良反应发生率约为SE组的2.4倍，提示中重度ABE换血风险更高。

综上所述，对于轻度ABE，换血疗法的有效率、成本效益较好，安全性尚可，可作为其抢救治疗首选。对于中重度ABE尤其是重度ABE，换血疗法的有效率有限，风险较高，需权衡利弊，做好应急准备、谨慎操作、严密监护，减少严重不良反应发生。认识新生儿病理性黄疸的危害性，尽早光疗，避免或减轻ABE，降低死亡－不良预后发生率，减少资源消耗和经济损失。

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