乌司他丁对法洛氏四联症根治术体外循环期间c TnI、CK及CK-MB的影响

李晓召 刘建华 蒋 伟

河南省胸科医院心外科，河南郑州 450008

随着体外循环（cardiopulmonary，bypass CPB）技术、管理的进步，对于简单的心脏直视手术，主动脉阻断时间较短，心肌保护已日臻完美，但作为一种先天性联合心脏畸形法洛氏四联症（te-tralogy of Fallot，TOF），存在室间隔缺损，主动脉骑跨，肺动脉狭窄和右心室肥厚。手术矫治过程精细、复杂，主动脉阻断时间及CPB时间较长，心肌损伤严重，对CPB心肌保护就有了更高要求。在CPB期间应用药物来减轻心肌损伤是CPB心肌保护一个新的方向。已有研究证明：乌司他丁作为广谱酶抑制剂，具有稳定缺血细胞溶酶体膜，保护线粒体功能和稳定能量代谢的作用[1]，可明显减轻CPB期间全身炎症反应[2]。但乌司他丁对心肌损害，特别是TOF根治术中的心肌损害有无改善，尚无报道。目前反映心肌损害常用的指标有心肌肌钙蛋白 I（cTnI）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB），其中cTnI仅存在于心肌组织中，它的浓度变化可反映心肌受损程度。CK-MB活性增高程度也与心肌损伤程度基本一致。2011年6月—2012年12月期间，该研究将乌司他丁应用于TOF根治术体外循环期间，通过多点观察血清cTnI浓度及CK、CK-MB的活性变化规律，探讨乌司他丁干预对心肌损伤的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院142例择期体外循环下行法洛氏四联症根治术患者，采用双盲法，按随机数表法随机分入对照组和试验组。病例入选标准：年龄2～6岁，符合法洛氏四联症根治标准[3]:①左室舒张末期容积指数>30 mL/m2；②肺动脉发育指数>150 mm2／m2；③McGoon>1.2。 并排除术前有感染征象(白细胞>12.0×109／L，体温>38℃，C反应蛋白>8 mg／L)、有过敏史或缺氧发作的法洛四联症患者。所有患者均无肺、肝、肾和凝血功能障碍，cTnI浓度及CK、CK-MB的活性在正常范围。

1.2 方法

B组按乌司他丁(批号为20110632，规格为每瓶10万U)1.2万U／kg计算用药量，用生理盐水溶解并稀释至40 mL，于劈胸骨后主动脉插管前，经外周静脉缓慢推注半量，余半量加入预充液中，随CPB转机进入体内，A组以等容量生理盐水代替，用药方法同上。

体外循环，两组患者均采用德国进口JOSTRA HL-20型体外循环机，进口Medtronic或Tervmo膜肺、Terumo婴幼儿超滤器(日本)进行改良超滤。预充方法：中度血液稀释，稀释后HCT:0.2～0.25，采用琥珀酰明胶、白蛋白、血浆和复方氯化钠预充，预充量为 600～800 mL，晶：胶比值(0.6～0.8∶1)，甲基强地松龙(30 mg/kg)预充及复温后各给半剂量、硫酸镁（5 g/L），10%氯化钾（6 g/L），碳酸氢纳(0.8 g/L)、磷酸肌酸钠（10 mmol/L）。心脏停跳方法：阻断主动脉后经主动脉根部灌注冷血晶体含钾停跳液，灌注量10～20 mL/kg，每30 min灌注1次，同时在心包腔放置冰屑以保持心肌全层低温，并及时左心引流以使心脏在低负荷下停跳。

于麻醉诱导后即 CPB 前（T1）、CPB 开始后 30 min（T2）、开放主动脉 30 min（T3）、CPB 停后 6 h（T4）和 24 h（T5）5 个时间点采集桡动脉血分别测定cTnI、CK及CK-MB。

血清cTnI测定采用天津九鼎生物制品研究所提供的试剂盒，应用放免法定量分析测定，标准值为<0.1 g/L。血清CK和CK-MB测定采用上海执诚生物科技股份有限公司提供的试剂盒，应用 DGKC优化比色法测定，标准值：CK24～160 U/L；CK-MB0.25U/L。

为排除CPB期间的血液稀释程度变化，所有数据均予以校正：校正值=实测值×术前Hct/采样时Hct

1.3 统计方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别，年龄，体重，阻断时间，CPB时间及鼻咽温的比较，A组和B组差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般情况指标及升主动脉阻断时间、CPB时间比较（n=71）

2.2 两组患者围CPB期间血清cTnI浓度及CK、CK-MB活性变化的比较

CPB开始后两组血清 cTnI、CK 和 CK-MB在 T2、T3、T4和T5 时间点显著升高(P<0.05)；在T3、T4、T5 时间点 B 组 cTnI、CK和CK-MB水平明显低于A组 (P<0.05)；B组T5时间点cTnI、CK和CK-MB水平明显低于T4(P<0.05)。见表2。

2.3 术后情况

141例患者于ICU监护1～3 d转出，A组有1例因术后低心排在ICU监护12 d转出，142例均痊愈出院。

3 讨论

该研究中两组TOF根治术患者性别，年龄，体重，主动脉阻断时间，CPB温度与时间比较无显著差异，因此两组患者不同时间点血清cTnI、CK、CK-MB浓度及活性具有可比性。

TOF根治术是一种复杂性先天性心脏联合畸形矫治手术，存在多种因素可导致心肌损伤，使心肌酶学发生改变。在该实验中A、B两组在CPB开始30 min、开放主动脉后30 min、CPB停机后6 h和24 h时间点上血清cTnI浓度及CK、CK-MB活性显著升高。考虑原因有：①手术创伤对心肌造成直接损害。②手术操作复杂、长时间心肌阻断，往往需要两次或者更多次的心肌灌注，心肌缺血-再灌注损伤严重。③CPB过程中，机体处于非生理状态，血液与人工材料（体外循环管道、膜肺、心内吸引器）等非生物制品表面直接接触、鱼精蛋白中和肝素形成的免疫复合物、术中体温的改变等，均可激活以多形核白细胞(PMN)为主的炎性细胞[4]。PMN膜上的NADPH氧化酶过度激活，产生大量的超氧阴离子和活性氧，大量的氧自由基在杀死入侵细菌的同时也对正常心肌组织造成损伤[5]。④PMN上调炎性因子的表达，放大炎性反应，促使呼吸爆发，导致失控性炎性损伤，诱发全身炎症反应（SIRs）[6]，从而导致包括心脏在内的器官和组织受到极大的伤害，使心肌酶学进一步升高。

表2 两组患者不同时间点血清cTnI、CK、CK-MB比较

UTI是从健康男性尿液提取的酸性糖蛋白，自然界广泛存在一种广谱水解酶抑制剂，主要通过具有两个互不重叠的活动功能区抑制弹力蛋白酶、激肽释放酶、纤溶酶、透明质酸酶、脂肪水解酶活性而稳定溶酶体膜。UTI作为膜稳定剂的同时，还具有清除自由基及抑制炎性介质过度产生与释放的作用，起到改善微循环及组织灌注而发挥生物学作用[7]。B组cTnI水平在T3～T5时间点明显低于A组(P<0.05)，可能是TOF根治术中，UTI明显地抑制了CPB期间炎性介质的升高，抑制了SIRs发生，起到了保护心肌的效果。此结果与向强等[8]报道的乌司他丁应用于成人先天性心脏病手术中可减少促炎细胞因子的释放,促进抑炎细胞因子分泌，从而减轻CPB炎性反应.的结果一致。

B组T5时间点cTnI、CK和CK-MB水平明显低于 T4(P<0.05)。CPB期间应用乌司他丁起到了抑制炎症反应，清除氧自由基的作用，心肌损伤减轻，为心肌的结构和功能较快的恢复奠定了基础，也促进了体内cTnI、CK和CK-MB的代谢。

该研究结果证明体外循环管理中通过药物可产生心肌保护的效果，但不同的给药途径是否有不同的效果，乌司他丁用量是否是最适宜的心肌保护剂量，还有待于在以后的研究中探讨。

总之，TOF根治术中CPB期间应用乌司他丁，通过抑制炎症反应，减轻了术中、术后的心肌损害，具有心肌保护作用。

[1]吉冰洋.体外循环中乌司他丁对机体的保护作用[J].中国胸心血管外科临床杂志,2002(9):51.

[2]KenIchiro Inoue,Hirohisa Takano.Urinary Trypsin Inhibitor Protects a-gainst Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide[J].MolPharmacol,2005,67(3):673-580.

[3]朱晓东,张宝仁.心脏外科学[M].北京：人民卫生出版社,2007：572.

[4]王奇,高长青,李伯君,等.抑肽酶对小儿体外循环术后细胞因子的影响[J].中华胸心血管外科杂志,2002,18（2）:91-92.

[5]Karaca P,Konuralp C.Cardioprotective effect of aprotinin on myocardialischemia/reperfusion injury during cardiopulmonary bypass[J].Cire J,2006（70）:1432-1436.

[6]张海涛,胡盛寿,孙寒松,等.体外和非体外循环冠脉搭桥术炎性介质的比较[J].中国体外循环杂志,2006,4（1）:23-25.

[7]Koga Y,Fujita M.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive super-oxide anion radical generation in blood,oxidative stress,early inflamma-tion,and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats[J].Neurological Research，2010,32（9）：925-932.

[8]向强,杨小文,董爱萍,等.乌司他丁对成人先天性心脏病手术炎症反应的影响[J].中国体外循环杂志,2007,5（1）:17-19.