CACNA1C(Cav1.2)在精神疾病中的研究进展*

孙 扬 朱 浩 于文娟

L-型电压门控钙通道(LTCC)主要由Cav1.1-1.4家族组成，Cav1.2是LTCC主要的组成部分，主要表达在哺乳动物大脑中，其定量PCR显示Cav1.2占85%，Cav1.3在剩下的组成部分中占大多数。Cav1.2主要有 α1C，α2δ，细胞内 β 和 CaM 亚单位组成，Cav1.2 是介导钙离子进入细胞内的重要途径，在树突发育、神经元存活、突触可塑性、记忆形成、学习和行为中起着重要作用。Cav1.2通道的特征如通道敏感性，离子选择性及与钙离子结合的药物反应都由CACNA1C编码，其余亚单位起辅助作用。CACNA1C是一种编码Cav1.2门控依赖性LTCC的α1C亚单位基因，主要与Cav1.2 有关。

精神疾病如精神分裂症、双相障碍是一种慢性、反复性，具有高度遗传性质的疾病，基因遗传因素在精神病理学中起着重要作用。多项研究提示CACNA1C(Cav1.2)基因多态性与精神疾病障碍有关，参与了精神疾病障碍的病理学。本文就CACNA1C(Cav1.2)与精神疾病、在动物大脑环路功能和行为及人类大脑功能中的作用研究作一综述。

1 CACNA1C(Cav1.2)基因与精神疾病

目前研究显示CACNA1C基因与精神疾病密切相关。有研究［1］结果表明CACNA1C基因功能突变使得对孤独症障碍易感。Timothy综合征，一种罕见的人类常染色体显性多系统障碍，主要表现为心律失常、蹼趾、先天性心脏病和孤独症障碍，与CACNA1C外显子8A剪切变体突变有关，该突变降低了钙离子通道的门控失活，导致心肌细胞和神经元细胞钙离子超负荷。而在外显子8A同源突变(G402S)，同样观察到Timothy综合征突变体中Cav1.2门控失活。这些结果提示致病因素可能通过功能获得性突变来影响Cav1.2的功能。

早期研究显示双相障碍患者血小板或者淋巴细胞Ca2+水平提高，躁狂相脑脊液Ca2+水平下降，抑郁相脑脊液Ca2+水平升高［2］。在研究血小板功能时，结果提示Ca2+水平失衡参与了情感障碍的病理生理过程［3］。有学者［4］报道碳酸锂治疗情感障碍的作用机制之一与Ca2+信号传导有关。已有研究者利用LTCC阻滞剂评估精神疾病中的作用，LTCC阻滞剂主要用于治疗高血压、心律失常，通过结合Cav1.2不同位点，阻滞钙离子内流，阻滞剂对钙离子通道亚型亲和力及血脑屏障渗透性不同。有研究用LTCC阻滞剂应用于双相障碍和单相抑郁治疗时，发现一小部分(快速循环型)取得良好的疗效，另一部分并没有观察到很好的疗效，主要原因可能与Cav1.2选择亲和力及血脑屏障渗透性有关。最近一项双盲安慰剂对照研究［5］，利用二氢吡啶类(尼莫地平和尼卡地平)，该药具有较好的血脑屏障通透性，结果提示该治疗协同选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或改良治疗具有良好的疗效，明显改善抑郁症状。

在以家庭为基础的易感性相关研究中，Sklar等［6］报道脑源性神经营养因子(BDNF)和CACNA1C单核苷酸多态性(SNP)与双相障碍有关，但后来在单独的队列研究中CACNA1C未得到重复。研究者认为其原因是该情况与SNP同义基因型(rs72552065)有关，全基因组相关联研究(GWAS)发现其位于外显子44。Sklar等［7］对双相障碍患者(n=1461)和正常对照组(n=2008)GWAS研究，结合Burton等GWAS研究结果［8］，提示双相障碍与 CACNA1C基因(rs1006737)明显相关。增大其样本量也证实了研究结果［9］，该项研究发现rs1006737与双相障碍联系最密切，且后来的大样本研究显示rs1006737与双相障碍关系最为密切。而精神病遗传学协会双相障碍工作组对比精神疾病患者(n=11977)与正常对照组(n=51672)，发现其另一SNP(rs4765913)与双相障碍密切相关［10］。这些研究结果尽管未得到某一特定的SNP，但多项研究提示CACNA1C区域在双相障碍的精神病理学中起着重要作用。

CACNA1C基因型除了与双相障碍密切相关外，最近多项研究［11，12］报道CACNA1C基因型与精神分裂症有关。Green等［13］对单相复发性抑郁障碍，双相障碍，精神分裂症患者与无精神疾病的正常对照组进行GWAS分析，发现SNP(rs1006737)可使精神分裂和早期复发性抑郁风险明显增加，发现rs1006737与双相障碍明显相关。Ripke等［14］研究结合双相障碍和精神分裂症患者(n=16373)与对照组(n=14044)对比，结果显示位于CACNA1C的rs4765905达到高度统计拟合。Hamshere等［15］报道rs4765905与精神分裂症高度相关，rs4765905和rs1006737是一种完全的连锁不平衡，其基因型发生率显著高于单独机遇。对两项独立的双相障碍和抑郁症GWAS研究进行meta分析，结果显示CACNA1C SNPs rs1006737和rs7297582达到全基因组的意义［16］。Dao 等［17］报道 SNPs(rs2370419 and rs2370411)显著增加了女性患抑郁症和双相障碍的的风险，而非男性。

这些研究结果表明精神疾病与CACNA1C多态性相关，同时也提示其多态性并不是唯一与某一精神障碍有关。当结合多项精神疾病分类后，CACNA1C是目前具有统计学意义且与之相关强度很强的基因。同精神分裂症和抑郁症相比，与之相关程度最强的是双相障碍，这些结果提示CACNA1C作为一个普遍的危险因素，但其具体机制不明。

2 CACNA1C(Cav1.2)基因在动物大脑环路及行为功能中的作用

研究提示Cav1.2通道在调整大脑环路和行为的功能方面起着重要作用。LTCCs通过边缘叶途径调节动物的行为，该途径为腹侧被盖区到伏核的环路，可通过与海马、前额叶皮质、杏仁核相互作用调整其奖赏系统和动机，而在情感障碍和精神分裂症中则发生改变［18］。Cav1.2通道通过该途径调节，对刺激反应物敏感化起着重要作用。若给予苯丙胺，鼠脑部腹侧被盖区多巴胺能神经元Cav1.2通道蛋白水平增高［19］。重复的微注射LTCC二氢吡啶激动剂BayK-8644导致对可卡因反应行为增强，BayK-8644诱导的尾状壳核LTCCs使细胞外多巴胺水平增加。而给予二氢吡啶阻滞剂，则对刺激反应物的反应能力降低。

海马功能障碍参与情感障碍和精神分裂症发病机制，可能与情绪不稳定和海马记忆功能障碍有关。CACNA1C基因敲除小鼠可致迟发性长时程电位缺失。Cav1.2通道调节兴奋性，可降低锥体神经元MAPK途径活性，及降低CREB-依赖性转录。基因小鼠海马和皮质CACNA1C基因条件性缺失可导致依赖性海马行为改变，如空间记忆减退［20］。

杏仁核调节恐惧环路起着重要作用［20］，杏仁核可影响行为，而LTCCs调节杏仁核功能，整个边缘系统参与神经精神疾病病理过程。恐惧记忆行为测试中，外周给予LTCCs阻滞剂，恐惧消退，若给予激动剂，恐惧重新获得［21］。利用条件敲除小鼠模型及药理学方法，结果提示Cav1.2是丘脑杏仁核途径中起作用的LTCC相关基因亚型，非Cav1.3［21］。基因修饰小鼠表达二氢吡啶非敏感性Cav1.2(Cav1.2DHP－/－)，对尼群地平不敏感，且恐惧减退反应降低，提示Cav1.2通道在恐惧反应中起着非常重要作用［22］。在面对恐惧时，Cav1.2蛋白水平增加，若扣带回Cav1.2通道选择性缺失，小鼠观察性恐惧学习能力降低，说明Cav1.2通道在观察学习恐惧也发挥着重要作用［23］。

Dao等报道［17］CACNA1C 杂合子缺失小鼠 Cav1.2蛋白水平、LTCC电流降低，探究行为降低，对苯丙胺的反应降低，在强迫游泳和悬尾试验存在抗抑郁样行为。CACNA1C杂合子小鼠则主要表现为冒险行为降低或者焦虑行为增加，苯丙胺引起的兴奋性运动明显降低，无助感的学习能力明显减弱，声音惊吓反应降低。尽管雌性、雄性小鼠都可观察到此结果，但是雌性的显示结果更强，说明CACNA1C有与性别有关的特异性作用。这与CACNA1C SNPs和情绪障碍只在女性中表现有关结果是一致的。Cav1.2阻滞剂被证实可降低绝望样的行为，与抗抑郁剂治疗类似。Cav1.2DHP－/－小鼠在强迫游泳试验中表现出对尼群地平抗抑郁样的疗效，说明Cav1.2通过阻滞LTCC起抗抑郁样疗效［22］。

3 CACNA1C(Cav1.2)基因在人类大脑功能中的作用

目前多项研究报道疾病相关SNP(rs1006737)参与了大脑的功能及结构变化，在无精神疾病的健康人中也可发生变异。其多态性与双相障碍、抑郁症、精神分裂症有关，基因突变可增加患此类疾病的风险性。Krug等［24］报道携带该风险等位基因可降低语言流畅程度，注意力不集中，性格改变，高度的伤害回避、焦虑、妄想观念、惊恐反应增强［25］。而且抑郁、焦虑、强迫观念与行为、人际关系敏感度和神经质等精神病理学分数明显增加［26］。在分析与情感障碍和精神分裂症有关的人格特征时，发现携带者在女性中有更高的整合性。有研究者报道携带者(rs1006737)和精神分裂症患者与工作记忆损害有关，双相障碍患者未观察到此现象［27］。但也有研究者对双相障碍患者(n=39)和正常对照组(n=40)进行研究对比，双相障碍患者仅脸部识别能力降低，正常对照组未发现此结果［28］，也未发现CACNA1C基因型与杏仁核或者海马有关。试验结果的不同可能与样本量或者研究方法等因素有关。

许多功能影像学研究提示CACNA1C基因型可影响正常对照组大脑活动。携带者执行注意力网路作业时大脑活动改变［29］，情绪加工过程杏仁核活动改变，情景记忆回忆时海马激活明显减弱及左右两边海马功能偶联降低［26］，携带有风险等位基因患者前扣带回皮质激活缺陷，该区域与情感障碍和适应性应激相关反应调节有关。研究报道在双相障碍患者中，此多态性与从额内侧回至豆状核壳的有效连接性调节能力降低有关。有研究报道CACNA1C基因型携带者可增加大脑灰质容积［30］与脑干容积［31］，包括正常对照组，无论是整个大脑灰质容积或者特定大脑区域容积。这种CACNA1C基因型对大脑功能或者容积的影响改变出现在早期发育阶段，还是仅仅出现在成人阶段，目前暂不清楚，有待进一步的研究。

4 小结与展望

遗传因素是情感障碍和精神分裂症最主要的危险因素，它们拥有共同的基因重叠。研究认为Cav1.2参与了细胞膜钙离子通透性改变，导致细胞内信号途径活性和基因转录及突触可塑性改变，在调整大脑高级复杂功能如认知、情感、行为等起着重要作用。CACNA1C多态性与情感障碍、精神分裂症、抑郁症等精神疾病有关，是多种精神疾病的易感基因，但其具体机制不明，需要通过基础研究以及系统完善的临床试验研究进一步了解CACNA1C在精神疾病中的作用，为精神疾病治疗提供新的认识。

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