褪黑素在应激性溃疡中的保护作用及其机制的研究进展

程 畅

（中国人民解放军第四军医大学 口腔系，陕西 西安 710032）

褪黑素（MT）化学名为N－乙酰－5甲氧色胺，是松果体分泌的主要激素，因能使青蛙的肤色变浅而得名。MT由色氨酸经羟化、脱羧、乙酰化和甲基化等步骤而合成，有很广泛的生理作用，包括调节生物节律、神经一内分泌一免疫调节轴、控制激素分泌、衰老过程和肿瘤及抗自由基损伤、镇静镇痛、催眠、抗炎等广泛的生理活动。现今已 取得进展明确机制的研究包括MT的抗肿瘤、抗衰老和调节生物节律作用。MT在抗氧化和调节免疫功能方面的作用也值得关注：作为一种内源性抗氧化剂，MT是目前已知作用最强的，它通过清除自由基和激动内源性的抗氧化酶来实现抗氧化作用；［1］288同时还通过调节白介素－2和白介素－2的受体水平来实现调节免疫的作用 。［2］1022－1024

值得注意的是，最近的研究表明MT在消化道有广泛的结合位点，消化道也可大量分泌MT。MT在消化道中可促进胃肠道的运动，增加胃肠道的血流量，应激性溃疡中还可通过抗氧化等机制对胃肠粘膜进行保护。这一发现使得MT的应用前景更加广阔，如果能进一步明确MT对消化道的作用和保护机制，将大大推进MT在临床上的应用。

1 褪黑素的生物合成与分泌

1.1 褪黑素在松果体的分泌过程及规律

松果体是分泌褪黑素的重要器官，它的分泌有很强的节律性并且受光的调控。松果体在光敏神经的控制下，将色氨酸转化成5－羟色氨酸，进一步转化成成5－HT，在N－乙酰基转移酶的作用下，再转化成N－乙酰基－5－羟色胺，最后合成褪黑激素。MT合成后进入血循环，并经脉络膜丛浓缩后分泌进入脑脊液，具有脂溶性和低血浆蛋白结合的活性，很容易透过血脑屏障。成年人血浆水平高于脑脊液。除了松果腺外，还有其他一些脏器可分泌褪黑素，如视网膜、副泪腺、唾液腺、肠嗜铬细胞及红细胞等 。

节律性是褪黑素在松果体分泌的最主要的特点。总体特征是夜间多，白昼少，也可能是受外部光线的调节，一般分泌会在凌晨达到峰值。一些文献中对夜班工人的褪黑激素水平的研究，进一步证明了这一规律的存在。

1.2 褪黑素在胃肠道的分泌

研究显示，胃肠道也可分泌褪黑素，其分泌的特点是量大且无节律性，不受光和昼夜的调控。Bubenik［3］350－366认为褪黑素是胃肠道的一些富含嗜铬细胞分泌的，这些嗜铬细胞富含5－HT。通过动物实验发现，在胃肠道组织中的褪黑素浓度要比血液中褪黑素浓度高出50倍左右。与松果体分泌褪黑素不同的是，胃肠道不具有昼夜性节律变化，它往往根据进食周期而变化。在饱食或者空腹时胃肠道大量分泌褪黑素，进入消化系统或是循环系统。褪黑素通过直接和间接两种方式作用于胃肠道，一方面与胃肠道的结合位点作用，另一方面作用于植物神经来调控胃肠道平滑肌和粘膜。

为了对胃肠道中的褪黑素进行研究，该课题组做了下述试验，大鼠松果腺切除组.假松果腺切除组，并测定两组血清MT水平，与正常组比较，发现血清MT水平在切除组最低，为7.8pg／ml；其次为假组。为3.0pg／ml；正常组为29.6pg／ml。正常组回肠 MT含量最高，为492pg／ml、空肠为531pg／ml、结肠为354pg／ml、胃为 411pg／ml、盲肠为161pg／ml。褪黑素消化道组织内 MT水平无明显统计学差异，表明胃肠道组织内MT水平不受松果体切除的影响，可以认为是胃肠道自身分泌的。

2 应激性溃疡的发病机制

在严重感染、创伤、大手术、休克、过度紧张劳累等等应激原的刺激下，机体处于应激状态，可使得植物神经及迷走神经兴奋，其中交感神经使胃粘膜血管痉挛收缩，导致胃粘膜缺血，迷走神经则使粘膜下动静脉短路开放，促使粘膜缺血缺氧加重、导致胃粘膜上皮损害，发生糜烂和出血；同时应激状态下分泌的5－HT会刺激胃壁细胞释放溶酶体损害胃粘膜，而组胺的分泌会促进胃酸分泌和胃蛋白酶活性来损害胃粘膜；而应激状态下大量分泌促肾上腺皮质激素，也促进胃酸分泌，使胃内酸碱度降低，氢离子浓度增加，自由基增加，超氧化物歧化酶浓度下降，加重消化道粘膜溃疡和出血。因此，胃粘膜缺血、胃酸增多、氢离子的氧化作用是应激性溃疡的主要发病机制。［4］348

3 褪黑素在应激性溃疡中的保护作用及机制

3.1 MT增加粘膜血流量，促进胃黏膜前列腺素和氨基己糖的合成

前列腺素（PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的活性物质，具有多种生理功能。PG由花生四烯酸构成，分为A、B、C、D等多个亚型，其功能各不相同：其中PGE有促进血液循环增加器官血流量的作用，增加胃黏膜血流，可以促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌，加快蛋白质的合成，为细胞供氧并调节酸碱平衡；而PGF可以抑制胃酸分泌，促进胃肠道平滑肌收缩，胃酸分泌减少，则降低胃内酸碱度，同时氢离子减少也减轻了应激性溃疡时自由基的损伤。氨基己糖又称己糖胺，它构成了胃粘膜的高分子屏障，在胃粘膜的保护中起到重要作用。

研究显示，在褪黑素腔内预防注射的应激性溃疡大鼠模型中，溃疡指数显著降低，胃粘膜血流量得到改善，粘膜内氨基己糖和前列腺素的含量均显著升高，目前认为，这是MT在应激性溃疡中起保护作用的主要机制。

3.2 抗氧化

MT具有很强的抗氧化作用，在研究发现的内源性抗氧化剂中，MT的作用效果最强，它可以抑制和清除自由基，同时激动内源性抗氧化酶。而胃肠道组织中存在的MT受体可与外源性MT结合，在应激性溃疡中起到抗氧化的保护作用。［5］1219－1220研究已知，自由基主要是通过生物膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化反应对细胞进行损伤，脂质过氧化反应所产生的终产物是丙二醛。SOD是体内重要的抗氧化酶，它与自由基超氧阴离子反应生成过氧化氢，再和谷胱甘肽氧化酶转变为水，从而使自由基清除，保护细胞免受损伤。研究中对大鼠进行腹腔MT预注射的应激性溃疡模型实验，选取目前公认的体内抗氧化物质超氧化物歧化酶（SOD）活性下降与丙二醛含量上升作为体内自由基损伤的指标。实验结果显示，MT预注射组的SOD活性显著提高，丙二醛含量降低，提示 MT具有清除自由基抗氧化的作用。［6］132－133

3.3 免疫调节

MT也有很强的抗凋亡和免疫调节功能，它通过调节白介素－2其白介素－2受体水平发挥重要作用 。IL－2又称T细胞生长因子，其受体IL－2R则是一种重要的免疫信号传递分子，主要存在于T细胞表面，与IL－2结合引起其构型改变，通过STAT，MARK和PI－3K等途径活化T细胞，诱导细胞增殖、活化，启动反凋亡机制，产生多种生物效应 。

目前已经有在实验观察MT对大鼠应激性溃疡的保护和治疗作用的同时研究MT对IL－2和CD4＋T细胞增殖的影响，进一步阐明MT的作用机制。实验结果显示预注射MT的实验组较对照组IL－2水平和CD4＋T细胞浓度明显增多，证实了外源性 MT能激活CD4＋T细胞（Th细胞），促进Th 1型细胞因子IL－2的分泌，后者可进一步使Th 1细胞增殖、活化，通过细胞免疫调节参与MT对应激性溃疡的保护作用。［7］903－905

4 结语

综上所述，褪黑素（MT）在对应激性溃疡的保护中具有促进胃粘膜氨基己糖和前列腺素的合成、抗氧化和调节免疫的作用，可以说MT作为胃肠道溃疡保护剂应用于临床的潜力很大。由于MT在人体内尚未发现毒性作用，在多种动物体内也未建立其半数致死量（LD50），故其临床应用有较高的安全性。目前，须通过进一步研究，阐明褪黑素自身表达的调控，体内作用的信号转导途径及分子机制，为它的临床应用开辟更广阔的前景。

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