肝豆状核变性的误诊分析

苏萍

肝豆状核变性(亦称Wilson 病)是以铜离子代谢障碍为特征的神经遗传性疾病，临床相对少见，且临床表现多样，无明显特异性，故容易误诊。本文回顾性分析2005—2011 年在我院确诊的26 例肝豆状核变性患者，旨在提高对该病的临床认识，减少误诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 26 例患者均为本院住院患者，其中男15 例，女11 例;年龄5 ～32 岁，平均22.5 岁。从起病至确诊的时间1 个月～11 年，平均22.5 个月。1 例有阳性家族史。

1.2 临床表现 肝损害表现11 例，主要表现为乏力、食欲不振、腹胀、黄疸;肝硬化表现2 例，表现为肝大、脾大、腹腔积液。肾炎表现6 例，主要表现为双下肢水肿、蛋白尿及肉眼血尿。神经系统疾病表现7 例，主要表现为躯体痉挛扭转、四肢抖动、流涎、吞咽困难、饮水呛咳、步态不稳、行为怪异、发呆少语、兴奋易怒、表情淡漠、成绩下降、记忆力下降、反应迟钝等。K－F 环阳性19 例，阴性7 例。

1.3 实验室检查 丙氨酸氨基转移酶(ALT) ＞40U/L 者11例;血清铜蓝蛋白＜150mg/L 者26 例，其中21 例患者＜80mg/L;6 例患者尿常规检查血尿，尿红细胞形态学检查显示肾小球性血尿，且有蛋白尿，尿蛋白定性(+) ～ (+ ++)，24h 尿蛋白定量升高，其中肾小管功能受损3 例，血尿素氮升高、24h 肌酐清除率降低1 例。

1.4 影像学检查 26 例患者中11 例腹部超声检查和腹部CT增强扫描显示异常，其中肝回声密集欠均质/回声增粗8 例，肝硬化2 例，脾大5 例，腹腔积液2 例;颅脑MRI 检查7 例，显示为基底核区、壳核、丘脑、脑桥、尾状核、大脑脚、豆状核异常信号，脑萎缩2 例，上述7 例患者行颅脑CT 检查7 例未见明显异常，2 例提示脑萎缩。

2 结果

26 例肝豆状核变性患者，误诊为肝炎11 例，肝硬化2例，肾炎6 例，神经系统疾病(精神障碍原因待查3 例，脑萎缩、舞蹈症各2 例)7 例。

3 讨论

肝豆状核变性是以铜离子代谢障碍为特征的神经遗传性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。其发病机制是由于Wilson基因(13q4.1)突变致该基因编码的蛋白质(ATP7B 蛋白或ATP7B 酶)发生改变，引起血浆铜蓝蛋白合成减少和胆管排铜障碍，使铜离子在肝、脑(尤其是基底核)、肾、角膜等组织中沉积;临床表现为肝硬化、锥体外系症状、肾功能损害、角膜K－F 环等。肝豆状核变性主要在青少年起病，亚洲国家(中国、韩国、日本、印度等)发病率明显高于欧美等西方国家，由于其临床表现多样，肝豆状核变性的误诊现象十分普遍。

本组患者在初次接诊时全部误诊，从起病至确诊的时间平均22.5 个月，结合病例资料和文献，可能的误诊原因如下:(1)该病发病率低，病例相对少见，其临床表现多样，基层医院接诊医生对本病认识不足，主观上容易误诊。Scheinberg等［1］报道，该病早期多表现为肝脏和神经系统损害(约各占40%)，其余为精神性、溶血性、肾性等改变。因早期临床表现可涉及各个系统，无明显特异性，故早期诊断相对困难，容易误诊，其首诊误诊率高达34.88% ～73.50%［2－3］。同时客观上也因基层医院缺乏必要的检查设备(如检查铜蓝蛋白的相关特种生化设备)，未开展铜蓝蛋白的检测。(2)该病临床表现相对缺乏特异性。该病因铜离子代谢障碍，沉积在肝、脑(尤其是基底核)、肾、角膜等组织中，故临床表现可有肝炎、肝硬化、肾炎、神经系统疾病等类似表现，单凭临床表现难以区别。本组疾病误诊为肝炎11 例，肝硬化2 例，肾炎6 例，神经系统疾病(精神障碍原因待查3 例，脑萎缩、舞蹈症各2例)7 例。(3)血浆铜蓝蛋白水平显著降低、角膜K －F 环阳性、基因检测异常等3 项指标被公认为金标准。血浆铜蓝蛋白水平明显降低是诊断肝豆状核变性的金标准之一，但有10%～20%的肝豆状核变性杂合子者(病理基因携带者)血浆铜蓝蛋白水平也可轻度或偶尔中度降低，本组患者有3 例铜蓝蛋白仅轻度降低，后经反复多次检查才确诊。所以，需要对可疑病例要及时监测血清铜蓝蛋白含量的变化。角膜K －F 环是肝豆状核变性较为特异的临床表现，但它不是该病早期的典型表现，有相当部分患者早期无角膜K －F 环，同时角膜K －F 环还可见于原发性胆汁性肝硬化、儿童进行性肝内胆汁淤积、急慢性重症肝炎、多发性骨髓瘤、日本血吸虫感染，以及接受铜制剂治疗的患者，故角膜K－F 环不是诊断的必备条件。肝豆状核变性为单基因遗传性疾病，检测突变基因是明确诊断最为有效的方法，但肝豆状核变性的基因突变类型繁杂，且多为复合型突变，各种基因检测方法的阳性检出率至今未超过40%［4］，而且由于基因检测技术的要求较高，目前只能在少数实验室开展，基层医院无条件开展，尚未成为临床常规检查方法。

综上所述，肝豆状核变性临床极易误诊，对于不明原因的肝病、神经精神疾病、肾病等患者要充分警惕本病的可能，应及时监测血浆铜蓝蛋白的变化，眼科眼裂隙灯查K －F 环，并注意家族史调查，有条件者尽快行相关基因检测。

1 Scheinberg IH，Sternlieb I． Wilson'S disease ［M］ //Major problems in internal medicine． Philadelphia:WB Saunders，1984:23．

2 石铸，陈曦，梁秀龄. 以肝损害为首发症状的儿童Wilson 病的早期诊断［J］. 广东医学，2005，26 (10):1363 －1364．

3 胡纪源，吕达平，王共强，等. 肝豆状核变性的临床误诊研究［J］. 中华医学杂志，2001，81 (11):642 －644．

4 梁秀龄. 肝豆状核变性诊断与治疗中需注意的问题［J］. 中国现代神经疾病杂志，2007，7 (1)，4 －8．