心房利钠肽与心血管疾病的临床研究进展

昝春辉，宣 兵

心房利钠肽 (ANP)是利钠家族成员中的一员，利钠肽系统包括 ANP，包含脑利钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP)和C型利尿钠肽 (C－type natriuretic peptide)，ANP是由28个氨基酸，在第7和第23氨基酸位置由两个半胱氨酸(cysteine)残基以双硫键键结形成一环状结构，又称心钠素。最早于1955年Kisch在心房细胞内发现含有特殊的分泌颗粒，称为致密体;1969年Hibb研究推测这种致密颗粒可能具有分泌功能;1984年Debold等从大鼠、人的心房组织中分离、提纯。BNP是由32个氨基酸构成，在心室肌内含量较高，日本学者Sudoh等［1］于1988年从猪脑中分离出，广泛分布于心、肺、脑、脊髓等组织中。C型利尿钠肽由日本学者Sudoh等［2］于1990年从猪脑中分离获得，广泛分布于血液、血管、中枢神经系统等多种组织细胞，具有抑制平滑肌细胞增殖和降血压作用。DNP是由38个氨基酸构成的多肽，由绿窄头眼镜蛇的毒液中提取获得［3］。在这几种利钠肽中，ANP与BNP来源于心脏，尤其以ANP研究最为深入，本文对其研究进展做以下综述。

1 ANP的生物学特征

1.1 ANP的合成 ANP主要由心房合成并分泌入血，心室内含量较少，在心脏以外的组织器官中，脑、主动脉压力感受器旁及肺、肾上腺、甲状腺、垂体、消化道等也有少量存在。ANP首先在心肌细胞内合成一个无活性的ANP前肽原，在去掉信号肽以后形成含有126个氨基酸的ANP前体 (proANP)。proANP经转膜酶在98位的精氨酸加工后，产生98个氨基酸的N末端proANP(NT－proANP)和含有28个氨基酸的有活性的C末端片段。proANP，NT－proANP都被释放到血液循环中。

1.2 ANP的降解与释放 研究显示，ANP的舒血管效应是通过与动脉血管壁平滑肌细胞膜上的受体结合，信息传递是在细胞内进行的。目前人体内共发现3种利钠肽受体，分别为利钠肽受体－A(NPR－A)、利钠肽受体－B(NPR－B)和利钠肽受体C(NPR－C);ANP的降解主要与清除受体NPR－C结合，内在化，经溶酶体水解;酶降解失活:肾组织中性肽链内切酶 (或脑腓肽酶)对ANP降解。在体内的降解极快，其血浆生物t1/2仅有2.5min，其降解速度最快为肾，其次为肝、肺、血浆，最后通过尿、胆汁排泄。缺氧是引起ANP释放的有效刺激之一，有研究证实，心房的牵张可刺激ANP合成。正常心肌或肥大的心肌因过度的长期压力和过度容量负荷可使ANP表达增加。运动、扩容、心率加快等可使ANP分泌，马运动平板试验表明，逐步亚极量运动试验后5min时，ANP达到峰值最高，其原因为循环血容量增加刺激所致［4］。Nakanishik等［5］研究通过肺动脉高压性大鼠原位杂交和免疫组化技术证实，在缺氧的情况下ANP和BNP的释放均显著增加。部分学者认为，血压对ANP的释放也有着重要的作用。Kokkonen等［6］在遗传学高血压患者中的研究显示，ANP和proANP(1～30)及NT－proANP含量均明显升高，且其分泌受盐摄入量的影响。

1.3 ANP的生理功能 (1)排钠利尿:有研究表明，ANP是目前发现的作用最强、最有效的利尿剂，其特性为作用快、时间短。ANP增加肾小球滤过率，抑制钠水重吸收，降低肾素分泌，与通过NPR－A介导有关。ANP可通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统 (RAAS)的作用抑制钠的重吸收，促进利钠作用。ANP因排钠、利尿作用较强，也可使肾小球滤过率上升，且不影响离子在其他肾小管部位的转运，因而也不造成酸碱平衡紊乱。(2)扩张血管:ANP能直接刺激血管平滑肌细胞生成3'，5'－环磷酸鸟苷 (cGMP)［7］，参与调节心血管和体液因子的稳定，抑制平滑肌细胞增殖。Osta等报道显示，给予外源性注入ANP后，一氧化氮 (NO)的代谢产物NOX在尿中排泄量增加明显，给予NO合成抑制剂L2硝基精氨酸甲酯 (L2NAME)可以减弱ANP的降压作用，提示ANP可以增加NO合成酶的活性，可使NO生成明显提高。 (3)ANP的降压作用:ANP降压效果显著，Franco通过高血压大鼠和正常血压大鼠分别静脉滴注ANP，结果显示:两种大鼠的血压均降低，肾小球滤过率、尿量钠和钾的排泄均明显增强［8］，所以认为ANP的降压机制可能与直接扩张血管作用，增加钠排出、促利尿、降低血容量、降低心搏出量等因素有关。

2 ANP与心血管疾病

2.1 ANP与高血压 临床研究表明，正常生理情况下血压升高，循环血容量和血钠增加、中心静脉压增高，ANP也随之增加。动物实验发现高血压大鼠血浆ANP浓度明显增高，并高于对照组，研究提示高血压患者使用ANP后收缩压可明显下降，且持续时间较长，但舒张压和心搏出量并无明显变化。Linkf等通过自发性高血压大鼠注射ANP质粒DNA实验报道显示，高血压大鼠注射ANP质粒DNA后血压显著降低，并持续7周，收缩压平均降低21mmHg(1mmHg=0.133kPa)。王睿［9］将妊娠期高血压患者100例作为研究对象，其中妊娠期高血压62例，轻度子痫前期28例，重度子痫10例，随机选取同期孕周在30～37周的正常妊娠孕妇100例作为对照组，检测各组血浆ANP、BNP，观察终止妊娠周期数及新生儿出生体质量;结果表明妊娠期高血压患者血浆ANP、BNP明显高于正常孕妇，并且与妊娠期高血压疾病严重程度呈正相关。胡大春等［10］对100例高血压患者及97例健康对照者进行 ANP T2238C和NPR－CA－55C位点基因多态性分析，结果显示NPR－CA－55C CC基因型可能与高血压易患性相关。研究提示NPR－C的生理功能之一是清除血浆ANP，可以推测NPR－CA－55C位点基因突变，可能会影响到NPR－C的表达，可能是使NPR－C的表达上调，进而使ANP水平降低，导致血压的升高。目前对原发性高血压的治疗已形成整套方案，ANP的出现对原发性高血压及妊娠期高血压的治疗提出了新的理论与方法。但到目前为止，ANP是否能在高血压患者中得到长期广泛应用的临床报道仍少见。

2.2 ANP与心房纤颤 (AF) AF是临床常见的心律失常之一，Rossi等［11］报道把AF和窦性心律患者分为两组，两组患者的临床特征包括左房负荷、左室射血分数 (LVEF)、肺动脉压力及内皮素水平均相似。研究结果显示，高血压的ANP与AF具有独立相关性。陈东海等［12］对102例慢性心房纤颤(CAF)患者、40例无CAF患者和30例对照组的血清ANP、BNP水平放射免疫分析测定，并进行统计分析。结果显示，CAF患者血清ANP和BNP水平显著增高，并随心功能分级依次递增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP和BNP改变除与疾病本身、心功能状态有关外，也可能与其并发的AF有关。目前认为G蛋白改变，介导ANP的速度分泌;AF是一种心房肌病，由于心肌衰竭或心肌肥厚都可导致ANP基因表达上调，从而使ANP分泌增多。

2.3 ANP与慢性心力衰竭 (CHF) ANP在CHF的诊断方面，具有高特异性、高灵敏性［13］。(1)CHF患者血浆ANP含量明显升高［14］，并随着心力衰竭程度加重而增高，且可以作为衡量血浆容量和心房压力的指标，是一种较好的诊断工具。(2)ANP与左室功能异常的相关性良好，其中左室功能异常时浓度增高，所以，ANP在评价左室收缩功能方面效果更为突出。(3)CHF时常心脏容量、压力增加，而ANP具有较强的扩血管及排钠利尿作用，因此可以降低心脏前后负荷，从而减轻心脏扩大、肺及外周水钠潴留。(4)张素珍等［15］限盐或补钠对CHF大鼠的ANP及心功能影响研究认为，CHF后可适量补钠以保持血钠平衡更有利于ANP发挥排钠利尿作用，达到改善心脏功能的作用。目前，合成的ANP已经被用于治疗心血管病，这些外来的钠尿肽可以使低水平的ANP患者获益。但临床工作中关于钠离子对ANP在治疗心功能不全患者中的联合治疗作用，仍缺乏更多大规模的临床研究证实，还需广大的临床科研工作者继续努力，以取得更大的成果。

2.4 ANP与冠心病 ANP是一种由细胞分泌的血管调节肽，对冠状动脉也有潜在的保护作用。急性冠脉综合征时ANP水平上升，可能为机体的一种自我保护机制［16］。刘永欣等［17］研究心房肽Ⅲ (APⅢ)对离体大鼠心肌缺血再灌注后心律失常的影响，结果显示，与缺血再灌注模型的对照组比较，APⅢ可减少再灌注心律失常，并有剂量依赖性，APⅢ高剂量组作用与阳性对照组相当，APⅢ中、低剂量组作用不及阳性对照组。APⅢ可以减少再灌注心律失常，对离体心脏I/R损失有保护作用。按纽约心脏学会 (NYHA)的分级标准，心力衰竭1～2级者出现血浆ANP中等程度升高，而心力衰竭3～4级者血浆ANP升高更为明显，并可以达到正常人的100倍。Reller对247例急性心肌梗死 (AMI)患者的预后因子如C－反应蛋白、血浆高半胱氨酸、NT－proANP及年龄通过多变量分析认为，NT －proANP是一种重要的死亡预报因子［18］。Lin 等［19］研究发现，左冠状动脉前降支闭塞而引起急性左室功能障碍，但通过静脉注射合成ANP 30min后，可出现冠状动脉血流增加和冠状动脉阻力降低、血压下降。与对照组比较，注射合成ANP后，左室舒张末压降低，ANP降低了室性期前收缩、室性心动过速和心室纤颤次数，恶性心律失常的发病率降低45%，心室纤颤的发病率降低18%(P＜0.05)。因此，ANP不仅为冠心病的风险分层提供了预测信息，同时还能有效改善各种原因诱发的急性左室功能障碍，降低患者的主要心血管事件。目前有关ANP与左室舒张功能不全的报道较少，仍需要大规模的研究提供更可靠的诊疗标准。

2.5 ANP与心室间隔部起搏 随着心脏起搏电生理的发展、主动固定螺旋电极的使用、右心室间隔部 (RVS)起搏技术的广泛应用，临床报道RVS起搏可以获得接近正常生理的心室激动顺序，可减少心力衰竭的发展;而ANP在充血性心力衰竭时显著增加［20］。刘亮等［21］采用不同部位的右心室起搏，观察各组起搏后QRS波时限及血浆ANP变化，以右室心尖部(RVA)组，RVS组和对照组各20例，测定了3个月后静脉血浆ANP变化。结果显示，RVA组和RVS组术后3个月ANP水平:RVS为 (144.98±29.07)ng/L、RVA组为 (220.89±40.96)ng/L、对照组为 (132.68±23.13)ng/L，RVA组显著高于RVS组 (P＜0.01)，对照组术后3个月ANP水平较RAV组低 (P＜0.05)。因此RVS起搏可以最大限度保证心房泵功能，减少心力衰竭的发生率，不会导致心房压力升高及心房壁被动牵张，所以不会引起ANP释放升高。

综上所述，随着医学、分子生物学等快速发展，深入研究ANP与心血管疾病的发病机制对临床评估、诊断、治疗及预后有着重要的意义，ANP的治疗将是临床发展的重要方向。因此，目前仍需要大规模的临床研究，以取得更大的成果。

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