甲氨蝶呤国外不良反应及处置研究进展

周 亮，卫晋菲，王心慧，张 鑫，王明媚

甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。其选择性地作用于S期，属于细胞周期特异性药物。临床上在急性白血病(尤其是急性淋巴细胞性白血病)、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等方面治疗效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效，也可与其他药物联合治疗Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统)和晚期蕈样真菌病。

目前，甲氨蝶呤在国内外已被广泛使用，其不良反应也愈加增多，然而关于甲氨蝶呤不良反应发生后的处置措施报道较少。本文收集近几年来国外有关甲氨蝶呤不良反应的文献报道，就其不良反应的类型及处置对策作一综述，以期能为临床医师提供参考，为临床合理用药提供帮助。

1 骨髓抑制

骨髓抑制是甲氨蝶呤常见的严重不良反应。主要引起外周血白细胞和血小板减少，尤其在应用大剂量或长期口服小剂量后，可引起患者明显骨髓抑制，出现贫血和血小板下降而导致皮肤或内脏出血，合并的感染可危及生命。

Tran等［1］报道1例使用甲氨蝶呤免疫抑制治疗重症肌无力的75岁男性患者，治疗后出现长达2个月的淋巴细胞增多和双侧腹股沟淋巴结肿大等症状，诊断为甲氨蝶呤引发的套细胞淋巴瘤之后停用甲氨蝶呤，采取蒽类抗生素联合化疗和利妥昔单抗维持治疗等措施。

因为该类不良反应较重，应注意预防和及时处理，密切监测患者血药浓度，做到个体化给药。因此，在化疗期间应密切观察患者血象。当出现血小板降低时，患者应减少活动，防止外力碰撞，减少出血机会，及时输注血小板等。同时采取控制感染的措施，选用广谱菌药物以防止交叉感染。

2 中枢神经系统损害

在静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤时，易引发急性、亚急性和慢性神经毒性症状。表现为嗜睡、精神错乱、疲劳、定向障碍、抽搐、急性蛛网膜炎、脑病、学习障碍、认知障碍、智力减退、白质脑病等。鞘内注射甲氨蝶呤引发的神经系统不良反应，多数为一过性或者可逆性的。只有少数患者出现不可逆的严重不良反应，如在急性白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重威胁生命的化学性脑膜炎。

Agarwal等［2］报道了2例因接受鞘内注射甲氨蝶呤而导致暂时性脑白质病的患者。随后Summers等［3］报道了1例在预防中枢神经系统复发的儿童急性淋巴细胞白血病鞘内注射甲氨蝶呤，诱发了患者脑白质病。在Inaba等［4］的报道中，应用甲氨蝶呤治疗儿科癌症患者出现急性脑病，表现为偏瘫、言语困难、混乱/易动情绪、头痛、舞蹈手足徐动症、癫疒间发作等症状。头痛、头晕、呕吐、乏力，在给予甘露醇、激素及抗感染等治疗后好转。给予患者一种竞争性腺苷受体拮抗剂氨茶碱，可以有效减轻甲氨蝶呤的神经系统毒性反应。

亚急性神经毒性发生在患者接受静脉或鞘内注射治疗后的几天至几周，主要表现为中风症状，包括偏瘫、单侧感觉消失、失语、发音困难、吞咽困难、复视。在严重的情况下，医生应考虑中止注射甲氨蝶呤，并采用地塞米松和亚叶酸缓解症状［5］。

3 粘膜溃疡

粘膜损伤是使用甲氨蝶呤化疗后常见不良反应之一，其中最多的为口腔粘膜溃疡。发生口腔粘膜溃疡后，不仅增加了患者的痛苦，而且影响患者食欲，严重的可继发感染，甚至危及生命。

Cheng等［6］采用大剂量的甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴母细胞白血病和骨肉瘤，口腔粘膜炎是最主要的毒性不良反应。并提出口腔粘膜炎的风险率与66 h内甲氨蝶呤的血药浓度及恶心呕吐的程度有关。1例64岁男性患者服用甲氨蝶呤后，出现乏力、发热、食欲不振、恶心、呕吐等症状，并出现严重的多口腔粘膜损伤及右脚皮肤溃疡［7］。还有报道指出在，甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病时出现Ⅲ/Ⅳ级口腔粘膜炎［8］。甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎患者，出现扁桃体溃疡，形成结核性肉芽肿［9］。

因此，应用甲氨蝶呤后，需要加强患者的粘膜护理。随时观察粘膜的变化，如有异常及时处理。预防口腔溃疡，首先要保持患者口腔清洁;若口腔溃疡已形成，可进行口腔护理，或采用甲酰四氢叶酸钙溶于生理盐水治疗;溃疡严重导致患者不能进食时，可选用2%的利多卡因止痛。口服甲氨蝶呤时，要谨记饭后服用，以减少对胃粘膜的刺激。发生肠道溃疡时，应采取禁食补液静脉高营养等措施。严重出血性溃疡时，可输注新鲜血或血小板、止血药等，并服用保护胃肠道粘膜的药物。

4 肝脏损害

使用甲氨蝶呤大剂量时可引起患者肝肾功能异常，但低剂量长期服用可引起患者慢性肝纤维化。

甲氨蝶呤治疗银屑病患者，1～2 g的累积剂量不引起明显的肝毒性。3～4 g的累积剂量，会出现纤维化的形成，门管区炎症增强和再生结节的纤维性隔膜［10］。有报道，长期使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的患者，通过血清IgG水平和肝活检，结果显示出现了自身免疫性肝炎［11］。Lin等［12］报道，在甲氨蝶呤联合治疗骨肉瘤时，16.6%的患者出现Ⅲ和Ⅳ肝功能损害。

甲氨蝶呤引发的肝损伤虽然大多数停药后可恢复，但如果处理不及时，造成严重的肝细胞破坏，会导致不可逆的损伤。因此，在化疗时，要定期检查肝功能及采取一些保肝措施，同时服用可降低化疗药物不良反应的药物，发现异常及时处理。

5 肾脏损害

化疗患者治疗后，可快速溶解白细胞，增加血尿酸浓度。当尿液呈酸性时，可造成肾脏损害，甚至肾功能衰竭。肾脏损害常见于高剂量，因为大剂量应用时，易造成本品和其代谢产物在肾组织沉积，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。例如1例12岁骨肉瘤女性患者使用甲氨蝶呤，出现急性肾功能衰竭［13］。

所以在化疗期间，应密切观察患者的肾功能变化，采取适当措施，防止尿酸过高而引起的肾损害。应注意患者尿液的尿量、颜色以及pH值的变化，通过补液或服用药物降低尿酸浓度，碱化尿液。还可服用别嘌呤醇抑制尿酸形成。

6 胃肠反应

甲氨蝶呤用于治疗克罗恩病患者，常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、头痛、关节痛或关节痛和疲劳等感冒症状［14］。

幼年类风湿关节炎患者服用甲氨蝶呤出现伪膜性结肠炎，表现为长时间的腹泻和腹痛［15］。Kawakami等［16］报道1例肝囊肿患者长期使用高剂量甲氨蝶呤，出现严重嗜中性白细胞减少，以及厌食、腹泻等症状。大部分出现胃肠道不良反应的患者可通过调整剂量或改变给药方法加以控制，无需停药。

7 肺功能损害

肺功能损害是临床较常见的一类不良反应，其起病呈进行性，主要表现为高热、干咳、气急、气短、肺炎，可诱发肺纤维化，严重的过敏性肺炎，甚至可出现呼吸衰竭。

Iwasaki等［17］报道了1例患有原发性中枢神经系统淋巴瘤的69岁男性患者，该患者在大剂量静脉注射甲氨蝶呤进行化疗18个月后死于肺炎。在Kaku等［18］的报道中也提到了1例65岁的类风湿性关节炎男性患者，一直采用甲氨蝶呤联合治疗，突发胸腔积液，可能合并感染造成其死亡。

因此，应密切观察患者呼吸和肺功能变化，鼓励患者深呼吸和有效咳嗽、保持呼吸道畅通，必要时吸氧。对原有肺部疾病的患者，应谨慎使用甲氨蝶呤。

8 皮肤损害

服用甲氨蝶呤后还可以在患者的皮肤系统发生不良反应，具体表现有红斑、瘙痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖病等。而且，在治疗的同时，采用紫外线照射后银屑病的皮损可能会加重。患者还可发生脱发，但通常可逆。

当发现患者出现皮肤发红、瘙痒或皮疹等变态反应时，应立即停药，静脉推注硫代硫酸钠或激素进行治疗。

综上所述，在应用甲氨蝶呤时，要定期检查肝肾功能、血尿常规及胸片等，熟知甲氨蝶呤的不良反应及处置措施，当不良反应发生时，及时采取相应措施，降低用药风险。

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