瘦素与阿尔茨海默病*

2013-08-15 00:45滕燕王文章梦琦万莉红
四川生理科学杂志 2013年2期
关键词:瘦素阿尔茨海默磷酸化

滕燕 王文 章梦琦 万莉红

(1.四川大学华西基础医学与法医学院09级基础医学基地班,四川 成都 610041;2.四川大学华西基础与法医学院药理教研室,四川 成都 610041)

1 阿尔茨海默病的神经病理学特点及分子机制

阿尔茨海默病是一种常见的老年慢性进行性精神衰退疾病,起病隐匿。早期以轻微的认知功能障碍及短时和空间记忆的缺失为主要表现,随后逐渐发展成为以人格、情感、行为改变为主的全面性智能衰退,给病人及其家庭带来极大的痛苦和负担[1]。

AD 患者大脑的多个区域,包括边缘系统(海马和杏仁体等)、大脑皮层、小脑、脑干和脊髓,均表现出大量的神经元丢失、反应性胶质增生以及丰富的胞内外蛋白质沉积[2]。其中细胞外的蛋白沉积,即淀粉样(或老年)斑块,其主要核心成分是分子量为4KD 的淀粉样β(Amyloid-beta,Aβ)肽链。Aβ肽链是由其前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)在一系列溶蛋白性裂解作用下形成的片段,这些裂解酶包括α-、β-、γ-分泌酶,裂解过程发生在细胞膜的脂质双分子层上。APP是铆于细胞膜上的可能具有粘附分子作用的蛋白质,其氨基端可被α-或β-分泌酶(β-Site App Cleaving Enzyme,BACE[3])裂解产生不同的多肽片段。被α-分泌酶裂解后产生的非淀粉样片段对神经细胞不会造成损害。但是APP被BACE 裂解后则会产生有细胞毒性的淀粉样多肽。γ-分泌酶与APP作用后可以使APP跨膜区域的羧基端断裂,致使APP 难以镶嵌于细胞膜上。当γ-分泌酶和BACE一起作用于APP 后,即产生包含39到42个氨基酸的Aβ片段,其中只有Aβ-40和Aβ-42亚型具有自我聚集成低聚物的倾向性,它们最终在细胞外聚集形成巨大的淀粉样斑块[4]。

淀粉样斑块具有细胞毒作用,可引起氧化应激损伤,扰乱细胞内钙平衡和神经递质系统,抑制海马长时程增强效应(Long-term potentiation,LTP),加重兴奋性氨基酸的神经毒,诱导神经元tau蛋白磷酸化和神经元凋亡,并以活化胶质细胞的方式产生炎症相关的改变,这些改变共同参与AD 脑的病理形成[5-6]。胞内的蛋白沉积为神经纤维缠结(Nerve Fiber Tan-gles,NFT),其主要成分为不溶于水的双螺旋细丝状的tau蛋白,呈高度磷酸化。Tau 蛋白(Microtubule-associated protein tau,MAPT)是存在于细胞内的一种参与神经元细胞骨架构成的微管蛋白,它的活性主要被特定的磷酸化作用调节,异常的磷酸化可导致其自身聚集成神经纤维缠结结构,失去促进微管装配的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用,破坏正常的微管系统,使正常轴突转运受损从而导致神经元功能损伤[7]。脑内大量老年斑和神经纤维缠结的存在是诊断AD 的重要标准[4]。因此抑制β淀粉样斑块和磷酸化tau蛋白的形成和促进它们的降解成为阿尔茨海默病防治的一个重要研究方面。

2 阿尔茨海默病与脂代谢

肥胖是AD 发生的高风险因素[8],研究发现载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)基因上的?4等位基因的多态性表达可使AD 的患病风险提升将近12倍,同时使AD 的发生年龄提早15年[9]。AD 患者通常伴随着体重的下降和体内胆固醇水平的减少[10],Warren等发现AD 患者体内有比正常人更低的高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)和更高的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL),而且载脂蛋白E4在两组之间有差别[11]。由此可见,AD 的发生与脂代谢之间有着密不可分的关系。随后研究发现,AD 引起的神经元损伤可能涉及调节摄食的神经区域[12]。

3 瘦素与阿尔茨海默病

3.1 瘦素

瘦素(Leptin)被Jeffrey F.Friedman及其同事于1994年发现并命名,是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素,主要由白色脂肪组织产生[13]。瘦素在分子结构上属于长链螺旋状细胞分子,其前体由167个氨基酸残基组成,前体的氨基末端有21个氨基酸残基信号肽,该信号肽在血液中被酶切后成为含146个氨基酸的瘦素,分子量为16 KD。瘦素具有广泛的生物学效应,主要作用于下丘脑的代谢调节中枢,发挥抑制食欲,减少能量摄取,增加能量消耗,抑制脂肪合成等作用[14]。研究表明缺失瘦素编码基因的大鼠食欲旺盛,体重显著增加,出现病态肥胖[15]。血清瘦素被认为是反映机体总体脂水平最好的生物指标之一[16]。瘦素受体(Leptin recepters,LRs)是I类细胞因子受体家族的成员之一,共有LRa、LRb、LRc、LRd和LRe5种亚型。其中LRb主要表达于下丘脑,以及海马和大脑皮层的神经元中[17]。在LRs中,瘦素主要与胞质区较长的LRb作用,激活细胞内的信号通路从而引起一系列分子效应[18]。

3.2 瘦素与阿尔茨海默病相关性

临床研究发现,正常个体中,血清瘦素水平与大脑许多区域(包括海马区)的灰质体积变化、认知功能水平下降有关。Al Hazzouri等对579位平均年龄为82.6岁的老年女性进行调查研究,通过测量她们的血清瘦素水平和身体质量指数(Body mass index)发现,血清瘦素含量越多,发生痴呆的概率越低,因此可将瘦素水平作为更有价值的预示痴呆的一种标准[19]。中枢瘦素不足的人体常伴随着认知功能的缺陷和大脑多区域结构上的异常变化[20],更易发生脑萎缩[21];而提高瘦素含量则能明显增加海马和脑干区域的灰质体积[22]。而AD 患者体内的瘦素水平往往较正常人群低[23]。Chiang等通过8.3年之久的纵向式研究证实,高血清瘦素水平可以提高提高脑容量而显著减少患阿尔茨海默病的风险[24]。

大量的临床前期研究也得到类似的结果。瘦素在神经刺激、神经营养蛋白缺失、兴奋性中毒、氧化性损伤、神经元凋亡和肿瘤坏死因子等引起的多种神经元损伤模型中均展现出对神经元的保护作用,能促进海马组织的神经再生[25]。而先天性瘦素受体缺乏小鼠(db/db小鼠)则出现海马组织形态上的变化和海马依赖的学习记忆功能的缺失[26]。Greco等发现对AD转基因小鼠喂食瘦素可以明显改善AD 小鼠的认知和记忆功能,并降低Aβ蛋白水平[27]。陈江瑛等通过大鼠的体内外实验发现,瘦素对大鼠脑组织内和体外培养的海马神经元均具有神经保护作用,脑内注射瘦素可以明显改善血管性痴呆大鼠的认知功能[28]。

3.3 瘦素影响阿尔茨海默病的可能机制

大量体内和体外的研究均表明瘦素能减少Aβ蛋白的产生和tau蛋白的异常磷酸化。其作用发生于多个层面。瘦素的脂解功能可以改变脂质筏的油脂构成进而影响APP 的代谢[29],根据APP及其分泌酶在细胞膜所处的环境分析,APP 插入于富含胆固醇和磷脂组成的脂质双层,这个局部的特殊结构形成“筏区”。瘦素的脂解功能可以打乱筏区结构,抑制β-/γ-分泌酶对APP的酶解作用,从而减少Aβ蛋白的形成。瘦素可以通过脂蛋白受体相关蛋白(Lipoprotein receptor related protein,LRP)来增强APOE依赖的Aβ清除作用[30],而?4等位基因的多态性表达可以修复这种作用[31]。

瘦素通过结合脑组织中的瘦素受体激活细胞内一系列信号通路(STAT3、PI3K、GSK3、ERK)影响APP 的产生和代谢[32]。另外,瘦素可以在某种程度上通过丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)增强门冬氨酸(N Methyl D Aspartate,NMDA)受体功能来增强海马的长时程增强效应[33]。Utsunomiya等猜测AD 与一种功能性瘦素受体基因(Functional leptin receptor gene,LEPR)的多态性有关,其第223位密码子(Gln223Arg)从谷氨酸置换成精氨酸,可以影响瘦素与瘦素受体的结合能力,进而阻碍瘦素对APP的作用[34]。

此外,瘦素也可通过抑制糖原合成激酶3-beta(Glycogen synthase kinase3-beta,GSK3β)的作用来减少tau蛋白的异常磷酸化[35],调节神经元纤维缠结形成而参与AD 病理的形成过程。GSK3抑制剂可以明显阻断瘦素对tau 蛋白的这种作用[36]。

最近研究表明,瘦素对Aβ和tau蛋白的作用均与AMPK有关,Greco 通过对人体和小鼠的体外培养神经元实验发现[37],瘦素对Aβ蛋白产生和tau蛋白异常磷酸化的抑制作用都依赖于AMPK 的活化作用。使用AMPK 激活剂——AICAR 直接刺激可加倍放大瘦素对神经元Aβ蛋白产生和tau蛋白异常磷酸化的抑制作用。相反的,AMPK 抑制剂——复合物C则削减瘦素对神经元的这种作用。因此现在AMPK 被建议作为新的药物来治疗阿尔茨海默病。

4 展望

尽管瘦素从基因水平到细胞水平均参与阿尔茨海默病的发生,但其具体过程尚未完全明确。另外,有研究表明血浆中瘦素水平的增加常伴随CD34(+)祖细胞的减少,因此这两者之间可能存在重要的分子链关系并介导AD的发生过程[8]。Manev等研究发现缺乏5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)的小鼠和人类均显示出瘦素水平的增加和AD患病率的降低,因此猜测ALOX5 基因(编码5-LOX的基因)的缺乏可能是与AD发生的密切相关的另一个重要基因[38]。因此,清楚的阐释瘦素作用于阿尔茨海默病的机制对AD的防治具有重大的意义。

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