简述抽动障碍的病因学

段丽娟 综述 本刊审校

抽动障碍(TD)是一种发病于儿童和青少年时期的慢性神经精神疾病，临床表现为不自主的、反复的、快速的一个或多部位运动抽动和发声抽动，并可伴发其他行为症状，如注意力不集中、强迫障碍、多动、自伤行为等。TD 的发病机制较复杂，至今尚未完全明了，可能与遗传因素、神经递质失衡、感染免疫因素、器质性因素、药源性因素等有关［1］，并且这些因素之间存在着复杂的联系［2］。本文对近年来TD 的病因学研究现状作一简要综述。

1 遗传因素

抽动障碍具有明显的遗传倾向，目前普遍接受的TD 遗传模式为常染色体显性遗传伴不完全显性，是由多个微效基因控制的具有复杂性状的多基因遗传疾病［3］。许多学者认为本病外显率存在性别差异，男性外显率接近100%，女性外显率约为70%。家系调查发现，10～60%的抽动障碍患者存在阳性家族史，双生子研究证实单卵双生子的同病率为75～90%，异卵双生子的同病率为8～23%［4］，寄养子研究发现其寄养亲属中抽动障碍的发病率显著低于血缘家属。研究结果提示由父系传递与母系传递的抽动障碍的临床表现有差异:父系传递的抽动障碍更容易表现为注意力问题，而母系传递则更容易表现为复杂的运动性抽动［5］;家系调查还发现，在各种抽动障碍的亲属中，强迫症、多动症患病率明显增高。黄颐等［4］对TD 进行家系研究，提示TD 的垂直传递中可能存在遗传印迹机制的作用。

2 神经递质失衡

目前大多数学者认为TD 存在着中枢神经递质失衡，多种中枢神经递质的异常在本病的发病过程中起着重要作用，其中主要是与多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)等单胺类递质异常有关:

2.1 多巴胺 近年来，较多研究支持多巴胺系统功能异常在抽动障碍中的作用，DA 由黑质神经元合成释放，该神经元投射到纹状体，释放的DA 分别与纹状体内神经元上的D1受体和D2受体结合，最终使大脑皮质运动区兴奋或去抑制。因此，DA 与抽动-秽语综合征(TS)发病的关系，倾向于认为基底节纹状体的神经突触DA 活动过度及多巴胺受体超敏感。Muller-Vahl 等［6］通过SPECT 观察多巴胺转运体结合率，发现TS 患者明显高于对照组，推测纹状体DA 活动过度可能是由于多巴胺能神经纤维末梢数目增多及过度支配的结果。Singer 等［7］通过注射苯丙胺后，用PET观察纹状体DA 的释放，发现TS 患者壳核DA 释放量明显高于对照组，而在尾状核区无明显差异。高香草酸作为DA 的主要代谢产物也被认为是判定DA 活性的主要指标，有研究显示TS 患儿的血浆和脑脊液中高香草酸较正常对照组明显降低，且降低程度与症状严重程度明显相关。DA 递质及其受体对皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)环路功能的影响起重要作用。DA 受体阻滞剂可通过降低DA 亢进所致的锥体细胞过度活动而减轻抽动症状。

2.2 去甲肾上腺素 脑内NE 合成的前体物质与多巴胺一样，以同样的过程生成多巴胺后，在多巴胺β 羟化酶(DβH)作用下经β 羟化反应生成NE，NE 在苯乙醇胺-N-甲基转移酶的作用下由活性蛋氨酸供给甲基合成肾上腺素。有研究认为TD 与中枢NE 能系统功能的亢进有关，其依据是应激情况下抽动症状加重，脑脊液中NE 的代谢产物3-甲氨基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)水平增高，降低中枢NE 能治疗药物苯胺咪唑啉对本病有治疗效果［8］。

2.3 5-羟色胺 5-HT 的前体物质是色氨酸，脑内5-HT 由通过血脑屏障主动转运至脑的色氨酸形成。在生理情况下，5-HT 脱氨基代谢为5-羟吲哚醋酸。丙磺舒可以阻断此代谢产物的转运，故丙磺舒负载试验可以增加脑脊液中5-羟吲哚醋酸的浓度。进行TS 患者丙磺舒试验后，发现此浓度水平低于正常对照组。故推测TS 患儿存在5-HT 神经元的缺陷或受体的高敏感性。基底神经节区域5-羟吲哚醋酸和色氨酸均下降。国外有报道TD 患儿应用5-羟色胺的前身——L-5-羟色胺酸使患儿症状改善，间接证明TD 与5-HT 代谢有关。有证据显示，纳曲酮能减轻TS 患者的抽动和注意缺陷障碍。5-HT假说依据是Tourette 综合征患者5-HT 功能低下。而5-HT 再摄取抑制剂对40%的Tourette 综合征患者有效，Tourette 综合征与强迫症可能在病因方面存在联系［9］。

2.4 其他 有报道，由于脑内的γ-氨基丁酸(GABA)的抑制功能降低，以致发生抽动。近年来对内啡肽的研究认为，内啡肽在抽动-秽语综合症发病机制中具有重要影响，但有关神经生化的改变，尚有待深入研究。

3 感染免疫因素

近年来链球菌感染引起了国内外学者的极大关注。许多报道显示，上呼吸道感染、咽痛、发热或扁桃体炎后，抽动出现或加重。许多研究显示A 族β-溶血性链球菌(GAS)感染与TD 或强迫症的发病在时序上相关。部分学者认为TD 是由于GAS 感染引发的自身免疫疾病，并将之称为链球菌感染关联的儿童自身免疫神经精神障碍(PANDAS)，且症状的严重程度与抗溶血性链球菌(ASO)抗体的滴度高低有关，PANDAS 可能的机制为GAS 作用于易感个体，并产生抗体，在基底节部位产生交叉免疫反应后，从而出现相应的抽动症状。但是目前对此还存在争议［10］。

TD 与自身免疫之间的机制还不清楚，有些学者观察TD 患者有明显的免疫功能的异常，主要是细胞免疫功能的紊乱，部分TD 患儿主要是T 淋巴细胞亚群和Ig 指标的降低，治疗后随症状好转提高和恢复正常，提示TD 患儿发病可能与免疫功能状态有某种关系，故认为TD 患者的发病与细胞免疫功能低下有关［11］。TD 患者的免疫机制异常可能与抗链球菌蛋白抗体与神经系统的交叉反应有关。研究发现，在TD 患者血清中抗链球菌溶血素抗体滴度水平和抗基底节神经元抗体(ABGA)阳性率明显高于健康对照组，并且还发现其他抗神经性抗体的存在［12］。由于自身免疫反应是涉及许多基因的复杂过程，目前对其与TD 发病的具体机制还不清楚，有关研究显示，并非所有TD 患儿均存在增高的抗GAS 抗体及ABGA，提示GAS 感染可能只是一种诱发疾病的环境因素，而遗传易感性可能是GAS 感染后发生相关自身免疫性疾病的基础，链球菌感染相关的儿童神经紊乱自身免疫反应可能为TD 的一个临床亚型。关于PANDAS 病因学的解释，迄今尚存争论，需进一步的研究加以证实。

除了链球菌之外，另一研究发现，TS 患者血清中抗肺炎支原体抗体滴度明显高于正常人群。此外，Krause 等［13］发现，TS 患者血清中抗沙眼衣原体和弓形虫的IgG/IgA 抗体滴度显著高于对照人群，病原微生物感染或由感染后引起自身免疫失衡是否是TS 的致病因素之一，尚需进一步的研究证实。

4 器质性因素

许多研究证明本病属于器质性疾病。国内一项对成人TD 患者基底核核团体积的研究发现，基底核区总体积明显减小，尾状核和壳核体积也有一定程度减小。证实了基底核和纹状体异常与TS 之间存在一定关系，提示皮质-纹状体-丘脑-皮质环路参与了TD 的发病过程，而以往也有研究表明CSTC 环路异常是TD 的病理生理基础。对抽动障碍患者的神经影像研究提示，抽动障碍可能涉及的脑形态代谢改变，包括基底节、脑皮质、中脑的联系功能障碍等。Peterson 等［14］在最近的研究中报道，TS 患者的基底节容积存在异常，而Wang 等［15］的研究结果显示，成年人TS 患者的基底神经节及丘脑的容积和形状与正常对照组的差异无统计学意义。Marsh 等［16］的研究结果显示，正常对照组腹侧、中间额前皮质的活动逐渐减弱，TS 患者组随年龄的增长这些区域则无明显变化。最近研究发现TD 患者额叶、枕叶皮质特别是感觉运动皮质变薄［17］。抽动障碍的神经影像学研究大多支持该病是由于基底神经节和前额皮质发育异常所致，而对其脑结构、功能以及发育的异常报道却不一致，这也提示我们，抽动障碍患者脑区功能活动异常在不同发育时段差异可能不同［17］。有关TD 注意力方面的研究也证实TD 存在额叶、纹状体循环通路的结构异常，并且证实结构和通路的损伤越广，导致的注意系统的损害越大。还有一种说法认为TS 行为运动的异常与杏仁核-纹状体通路障碍有关，不自主发声可能是与扣带回基底节及脑干不规律放电有关。相关研究证实TD 患者脑电图(EEG)检查可有异常，异常率达到12.5～66%，表现为高波幅慢波，棘波、棘慢综合波等;动态脑电图(AEEG)异常率可达50%，但其表现为非特异性，诱发电位中无显著意义的改变，故无诊断价值;少数病例头颅CT 异常，神经系统软体征较多见。文献较集中地反映了额叶纹状体环路及相关结构异常，然而目前许多研究结果不一致，加上结构测量特异性较差，也不能直接反映脑的功能状况，需要新的研究手段。有研究表明患者双侧基层节，额叶皮质和颞叶的葡萄糖代谢率较正常儿童明显升高。但上述理论不是抽动障碍的特异性改变，如癫病等也有类似的表现，他们之间是否存在共同解剖结构基础有待进一步研究。

5 其 他

长期不恰当或大剂量地应用抗精神病药物或中枢兴奋剂(氯氮平、利他林、卡马西平等)可能导致抽动障碍，微量元素铅中毒，锌或铁缺乏也可能与抽动障碍有关［18］。饮食因素可能在TD 病因学中所起的作用不大，但是对TD 病症的严重程度有影响，含有咖啡因、咖啡碱、精制糖、甜味剂成分的食品和饮料的摄入与TD 的病情恶化之间存在着正相关关系，这种现象可能与这些食物中的成分经消化吸收后，与多巴胺能系统的相互作用有关［19］。

综上所述，抽动障碍的病因十分复杂，目前的研究还尚未阐明其具体机制。普遍认为遗传因素、生物因素和社会心理因素等共同参与TD 的发生，且各发病因素之间相互作用。随着医学遗传学及更高效疾病基因定位方法的飞速发展，随着感染免疫因素及社会心理因素的深入研究和逐渐阐明，抽动障碍的病因及发病机理的研究将更加全面深入，这必将大大提高未来抽动障碍的临床诊断、治疗和预后水平。

1 Pringsheim T，Davenport WJ，Lang A.Tics［J］.curr Opin Neu-rol，2003，16(4):523～527.

2 Stem JS.Tourette＇s and tics［J］.Curr Paediatr，2006，16(7):459～463.

3 Keen-kim D，Freimer NB.Genetics and epidemiology of Tourette Syndrome［J］.J Child Neurol，2006，21(8):665～671.

4 黄颐，郭兰婷，刘协和，等.抽动障碍的家系研究［J］.中华精神科杂志，2001，34(3):157～159.

5 邵蓓，金嵘.抽动障碍的遗传家系的研究［J］.中华神经科杂志，2004，37(1):51.

6 Müller-vahl K，Dodel I，Müller N，et al.Health-related quality of life in patients with Gilles de la Tourette＇s syndrome［J］.Mov Disord，2010，25(3):309～314.

7 Singer HS，Giuliano J，et al.Elevated intrasynaptic dopamine release in Torurette＇s syndrome msasured by PET［J］.Am J Psychiatry，2002，159(8):1329～1336.

8 Katon WJ.Clinical practice.Panic disorder［J］.N Engl J Med，2006，354(22):2360～2367.

9 Debes NM，Hjalgrim H，Skov L.Clinical aspects of Tourette syndrome［J］.Ugeskr Laeger，2008，170(35):2701～2703.

10 Hoekstra PJ，kallenberg CG，Korf J，et al.Is Torurette＇s syndrome an autoimmmue disease［J］.Mol Psychiatry，2002，7(5):437～445.

11 陈会，钟佑泉，何志旭，等.链球菌感染相关的自身免疫反应与儿童抽动障碍的临床血清学研究［J］.中华妇幼临床医学杂志，2009，5(2):38～41.

12 Singer HS，Loiselle CR，lee 0，et al.Anti-basal ganglia antibodies in PANDAS［J］.Mov Disord，2004，19(4):406～415.

13 Krause D，Matz J，Weidinger E，et al.Association between maternal intracellucar infectious agents and Tourette＇s syndrome［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2010，260(4):359～363.

14 Peterson BS，Choi HA，Hao X，et al.Morphologic features of the amygdara and hippocampus in children and adults with Tourette syndrome［J］.Arch Gen Psychiatry，2007，64(11):1281～1291.

15 Wang L，Lee DY，Bailey E，et al.Validity of large-deformation high dimensional brain mapping of the basal ganglia in adults with Tourette syndrome［J］.Psychiatry，Res，2007，154(2):181～190.

16 Marsh R，Zhu H，Wang Z，et al.A developmental fMRI study of self-regulatory control in Tourette＇s syndrome［J］.Am J Psychiatry，2007，164(6):955～966.

17 Comelio-Nieto JO.The neurobiology of Tourette syndrome［J］.Rev Neurol，2008，46(1):21～23.

18 游诚，钟燕，丁大为，等.短暂性抽动障碍与血铅水平关系的探讨［J］.实用预防医学，2011，18(2):311～314.

19 Muller-vahl KR，Buddensiek N，Geomelas M，et al.The influence of different food and drink on tics in Tourette syndrome［J］.Acta Paediatr，2008，97(4):442～446.