钙拮抗剂在心血管疾病中的作用机理及发生不良反应的探讨

司佳磊

（山东省莱芜市人民医院 山东 莱芜 271100）

钙拮抗剂（Calcium Antagonists），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮等。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，如异搏定，氮唑酮。

1 作用机理

1．1 高血压的产生机理：讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。

1．2 第一代钙拮抗剂：钙拮抗剂种类众多，使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β阻滞剂以加强疗效，减少副作用

1．3 第二代钙拮抗剂：为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺点，又开发了第二代药物，包括短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给以往不够理想的短效药物穿上一件特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效，所以此类药不能掰成两半服用。

1．4 第二代钙拮抗剂：络活喜是第三代钙离子拮抗剂的代表药物，也是目前唯一分子本身长效的钙离子拮抗剂。它的半衰期长达35～50小时，因此不需要使用缓释或控释剂型，就可以做到每日服用一次，24小时平稳控制血压，并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。另外，由于它的作用持续时间很长，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。

1．5 补钙的机理：补钙是为了纠正负钙平衡，防止体内的钙代谢紊乱和骨钙丢失，同时避免钙盐异常沉积在血管、软组织内，减少动脉粥样硬化的发生。细胞膜上有专门的钙离子通道，正常情况下，细胞外的钙离子浓度远远大于细胞内的钙离子浓度，这种浓度梯度的维持主要靠的是钙离子通道。一旦细胞膜上钙离子通道调控失灵，大量钙离子就会进入细胞内，引起血管平滑肌收缩，血压就会升高，甚至会引起心绞痛、心肌梗死。钙离子拮抗剂可通过拮抗钙离子通过细胞膜进入细胞，从而减少血管的收缩。适当正确地使用钙离子拮抗剂能及时关闭钙离子通道，阻断钙离子的非正常内流。临床中常用的钙离子拮抗剂，如硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等都是治疗高血压的首选药物。由此可见，钙剂与钙离子拮抗剂均能起到保护心脑血管、预防和治疗高血压的作用，两者同服并不矛盾。临床研究发现，老年高血压患者在服用降压药的同时，服用钙剂有助于降低血压。此外，补充钙剂能抵消高盐膳食对自发性高血压的致高血压作用，这可能与钙剂可防止血浆中去甲肾上腺素浓度的升高有关。

2 不良反应

2．1 临床常见不良反应：钙拮抗剂具有抑制Ca2＋内流的作用，改变心肌，平滑肌的兴奋——收缩偶联过程，松弛血管平滑肌，减轻后负荷，降低血压。自七十年代钙拮抗剂作为血管扩张药物应用以来，被广泛应用于高血压和冠心病治疗。临床应用钙拮抗剂一般治疗量，患者常能耐受。其常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。

2．1．1 外周水肿：见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。

2．1．2 便秘：常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。

2．1．3 头痛与面部红肿：亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。

2．1．4 心动过速或心悸：常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心博加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与β受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。

2．2 治疗心力衰竭出现的不良反应：钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2＋内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但Elkayam［1］等做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯（ISDN）合用或单用ISDN 治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN 治疗相对稳定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer［2］等研究硝苯吡啶20mg对左心功能不全的血液动力学效应，结果有55．2% （16人）血液动力学恶化，左右心室每博指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13人1年生存率为67%（P＜0．05），提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。不仅硝苯吡啶有此类报道，据Diltazem 多中心的梗死后试验的亚群分析［3］显示，在心室射血分数＜0．40病人中，297例病人21%出现晚期充血性心力衰竭，安慰剂组326例仅12%（P＜0．01）。研究结果提示地尔硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其恶化的危险率与心室射血分数密切相关。另据MDPIT［4］试验，对心脏X 影像显示有肺淤血的亚组病人进行分析，结果发现地尔硫卓治疗病人心衰有加重趋势，心脏病死率明显增加。钙拮抗剂加重充血性心力衰竭的作用机制目前认为主要是由于钙拮抗剂的负性肌力作用。其长期使用抑制心肌，使本已降低的心脏收缩功能进一步下降，血液动力学恶化。另外钙拮抗剂可增加血浆去甲肾上腺素和肾素的活性，激活内源性神经激素系统，尤其是肾素、血管紧张素系统，引起血管紧张素II水平升高，产生缩血管反应和水钠潴留。这亦是造成心衰加重的重要因素。确切机制目前有待于进一步研究。临床研究已表明第一代短效钙拮抗剂在心衰病人中应用常引起心衰加重，预后不佳，建议临床治疗充血性心力衰竭病人时应慎用该类药物。

2．3 治疗心绞痛出现的不良反应：钙拮抗剂能抑制心肌兴奋时Ca2＋内流，降低心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性，并扩张血管，增加冠脉血流量，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，广泛用于抗心绞痛。但近年有研究表明，钙拮抗剂引起的冠脉扩张只对明显由冠脉痉挛所致心绞痛（如变异型心绞痛，非心率相关的隐匿性心绞痛以及过度通气和部份寒冷诱发的心绞痛）特别有效，若用于其他类型心绞痛治疗则无效甚至有害。Egstrup报道硝苯吡啶虽能增加正常心肌灌注区血供，但不能改变甚至减少冠脉侧支循环供给区血流，具潜在的促局部供血作用，在稳定型心绞痛病人中，凡冠状侧支循环血流较好的病人，此作用明显，常使心绞痛症状加重。Muller在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不稳定型心绞痛方面比长效硝酸酯及普萘洛尔疗效差。根据Hobland Interuiversity Nifedipine／Metoprolol Trial（HINT）研究，用硝苯吡啶或美托洛尔及合用两药或用安慰剂对不稳定型心绞痛进行心肌缺血试验，结果表明硝苯吡啶只对已接受β阻滞剂治疗的不稳定型心绞痛患者有效，对于未给β阻滞剂治疗患者，硝苯吡啶与美托洛尔联合用药不比美托洛尔单独治疗好。可见，β阻滞剂是治疗不稳定型心绞痛的首选方案。但对于不能耐受β阻滞剂患者（尤其是合并呼吸道哮喘患者）可选择使用钙拮抗剂。另外在β阻滞剂基础上联合运用钙拮抗剂可减少副作用发生，对单独使用β阻滞剂无效患者加用硝苯吡啶可能改善症状。目前在已使用β阻滞剂基础上联合使用钙拮抗剂或维拉帕米等非二氢吡啶类钙拮抗剂用于早期不稳定型心绞痛治疗乃为较佳选择。

2．4 治疗高血压出现的不良反应：钙拮抗剂通过阻滞Ca2＋进入平滑肌细胞，抑制血管平滑肌收缩，降低外周动脉阻力使血压下降，适用于各型高血压。对不能耐受利尿剂及β阻滞剂患者亦有效。但近年研究对钙拮抗剂治疗高血压患者安全性提出质疑．Furberge等收集了16个硝苯吡啶用于冠心病的随机二级预防试验，拟评价硝苯吡啶对死亡率影响的量效关系，结果表明，短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高（呈剂量依赖性）。Pahor［5］等研究结果也很相似．此项研究着重分析各种药治疗高血压的病人的死亡危险，结果维拉帕米在治疗未患充血性心力衰竭病人中，各种原因引起的死亡率并不比β阻滞剂好，地尔硫卓危险性增高但不显，硝苯吡啶的危险性则明显增高。硝苯吡啶引起死亡率增高的机制尚不完全清楚，可能与钙阻滞剂交感神经反射性刺激，增加心肌耗氧量，致心律失常；负性变力作用；钙阻滞剂扩张血管作用使严重冠心病患者的冠脉供血分流至较小的冠脉侧支循环血管，至使局部心肌缺血；抗血小板聚集，增加手术病人出血危险等有关。

3 小结

短效硝苯吡啶的此类副作用能否推及其他类型钙拮抗剂成长效硝苯吡啶，只有大型，前瞻性研究才能证实．目前尚不能下定论．但它告诫临床医生，仍应将利尿剂和（或）β阻滞剂患者，有使用钙拮抗剂＼ACEI等其它抗高血压药物指征时，应选择对病人个体最适宜的药物。综上所述，目前已有临床提示在心血管疾病中使用短效，第一代钙拮抗剂对心血管疾病患者预后的不良影响。因此建议临床医生治疗心力衰竭＼心绞痛及高血压患者时，应根据病情的个体差异，选择适宜药物，并避免长期使用短效，第一代钙拮抗剂。

［1］ Elkayam U，Amin J et al．A prospective，randomized doubleblind，crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestiveheart failure．Circulation，1990，82（6）：1954

［2］ Gray S，Francis．Calcium channel blockers and congestive heart failure．Circulation，1991，83（1）：36

［3］ Goldstein RE，Boccuzzi ST，et al．Diltizam increases late－onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction．Circulation，1991，83（1）：52

［4］ Milton Packer．Calcium channel blockers in chronic heart failure：the risks of"physiologically rational"therapy．Circulation，1990，82（6）：2254

［5］ 徐叔云等．《现代实用临床药理学》．北京：华夏出版社，1997：563