热应激对心血管系统的影响

王光慧，金玉姬，董传兴，别鹏飞，安家慧，韩洪军 (吉林医药学院组织与胚胎学教研室，吉林 吉林132013)

人体的温度必须保持相对的恒定才能进行正常的机能活动，人对体内深部温度只能耐受4℃左右的变化(人的正常体温平均为36.1～37.8℃)［1］。在热环境下，过度的热应激会对心血管系统造成一定的影响。但是，适度的预热应激处理可以使机体产生热休克蛋白，从而对心血管系统产生一定的影响。

1 热环境对心血管系统的影响

人在剧烈或大运动量运动时，体内耗能增加，其中消耗的能量只有少部分(25%)用于机械做功，而大部分(75%)转化为热的形式，引起体温升高。体温每升高0.9℃，心输出量就会增加60%，心输出量增加，主要靠增加心搏出量来完成，使心率高达180～200次/min。引起机体耗氧量和产热量增加，导致心血管负担加重，能量代谢增强，机能下降［2］。临床观察表明，心血管疾病患者对热应激的耐受性降低，尤其是伴心室功能受损和充血性心衰(CHF)的心血管疾病患者。CHF患者皮肤血管对全身和局部加热的舒张反应减弱，但仍保留有出汗反应。皮肤血管舒张减弱可能是CHF患者热耐受不良的一个潜在机制［3］。

2 热应激预适应对机体的影响

2.1 热应激预适应对心肌的延迟保护作用

心肌细胞具有通过应激改变细胞表型以抵抗随后的损伤的能力，这种强大的适应能力称为预适应。研究证明，这种短暂的心脏自我保护效应通常发生在热应激预适应(HS)后24～48 h，它可以使接下来发生的冠状动脉阻塞和再灌注损伤减轻，从而有效地挽救存活心肌。在大量的HS实验中证明，高温后血浆内很多细胞因子水平增加，如白介素1B(IL-1B)、IL-6、干扰素-C、肿瘤坏死因子(TNF)。而且，HS前给予IL-1B和TNF-α抗体，可使HS诱导的心脏保护作用消失。高温时活性氧的(ROS)产生可以提高心肌IL-1B和TNF-α水平，接着迅速导致核内转录因子(NFJB)的易位和激活。然而，NF-JB在HS反应中的作用仍有待于进一步研究。HS具有保护心室功能，抗心律失常作用，使梗死面积减少、细胞活性增强，并能保护缺血-再灌注后的血管内皮细胞［4］。

2.2 预热应激对肌组织和血清的作用

高前进等在对预热应激对骨骼肌保护作用的研究中发现，无论肌组织还是血清，预热应激大鼠运动后超氧化物歧化酶(SOD)值均高于正常大鼠运动后的SOD，说明热应激可以提高机体的抗氧化能力。由于SOD能清除氧自由基，故其在防御氧的毒性、抗辐射损伤、预防衰老、防治肿瘤和炎病等方面有着极其重要的意义［5］。

吴建明等证明热应激预处理不仅能明显提高缺血-再灌注皮瓣SOD的活性，还可使SOD的活性时间延长，增强皮瓣组织清除自由基的能力［6］。热应激预处理也可明显降低丙二醛，从而减轻缺血再灌注时氧自由基对皮瓣的损伤［7］。

此外，实验证实，热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)具有明显的抗缺血缺氧等有害因素对组织损伤及维护组织细胞活性的作用。且预先热应激处理大鼠能明显减轻缺血-再灌注损伤的影响［8］。

3 热环境与HSP的关系

机体在热环境中运动，细胞基因组条件反应的合成一组多肽，即HSP。在热应激的作用下，机体可以产生热休克蛋白，这个反应的信号传递过程简述如下:应激因素→HSF基因(热休克因子，heat shock factor，HSF)→HSF(蛋白质)→HSE(热休克元素，heat shock element，HSE)→HSPs基因→HSPs mRNA→HSPs［9］。这类蛋白质的作用是充当分子伴侣，协助因细胞内环境失调引起的蛋白质变性的修复、错误折叠的纠正等细胞保护反应，HSP通过抑制肝细胞及骨骼肌细胞线粒体膜Ca2+的通透性来保护线粒体功能［10］。根据相对分子质量大小及同源程度，HSPs可分为:HSP110、HSP90(83 000～90 000)、HSP70(66 000～78 000)、HSP60及小分子HSP及泛素等几个家族［11］。

热应激后，随着机体受热时间的延长，各组织细胞受不同的热作用后均有一些新蛋白合成，其中以HSP70的合成量最多，其合成量与受热程度和受热时间有关。热应激反应的结果则是在热应激状况下HSPs的合成量增加，而正常蛋白质的合成量受到抑制［12］。

严建燕等将30日龄AA肉鸡的饲养环境温度在22～37℃之间分别热应激1、2、3、5和10 h后剖杀，利用临床血液病理学、组织病理学和荧光定量PCR方法，观察热应激不同时间对肉鸡重要器官心脏和肾脏组织损伤及其HSP60 mRNA表达水平的影响。结果证明，心脏和肾脏组织中HSP60 mRNA转录水平在热应激2 h时显著高于对照组(P＜0.05)，而在5、10 h逐渐恢复正常。推断HSP60 mRNA转录水平与其相应蛋白的表达和肉鸡组织的热应激损伤可能存在一定程度的关联性［13］。

4 HSPs对心血管系统的影响

HSPs对于心血管疾病有利于弊，有人认为，HSP参与新生多肽和蛋白质的转运与折叠，保护细胞内线粒体等。但也有人认为，HSP的表达与动脉粥样硬化的严重程度直接相关［14］。

4.1 HSPs在心血管疾病中的保护作用机制

①对心肌的保护作用:Yu Jimian等研究发现对心肌细胞加热后，心肌细胞中HSP70、HSP90和HSP60及其mRNA的表达明显增高，如果抑制它们的表达，细胞损伤则会加重。这个结果表明3种HSPs均可以在不利的环境下作为心肌细胞的保护蛋白［15］。②减少心肌缺血坏死范围:HSP70可以通过结合因缺血而受损的蛋白质，修复并维持其结构的稳定性，从而减轻受损蛋白质的破坏，达到心肌保护作用［16］。Baljinnyam E等在离体的兔心脏缺血-再灌注前24 h给予口服的依布硒啉(消炎镇痛药)后，结果显示，与对照组相比(未给予依布硒林)，给予依布硒林后左心室发展压(LVDP)的恢复明显改善，心肌梗塞面积显著减少，且此作用与依布硒林提高HSP70的表达有关。由此进一步证明了上述研究的正确性［17］。③保护心肌功能:体外实验已经证明CryAB(小HSPs之一)可以和肌动蛋白直接相互作用，有时还能与结合蛋白丝起作用，是维持正常的心肌功能所必需的［18］。

4.2 HSPs在心血管疾病中的致病机制

①促炎症反应:大量研究发现用重组HSP60冲击小鼠和骨髓来源的树突状细胞因子可以引起细胞的成熟，促进其对抗原的加工呈递，并诱导TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等以及趋化因子的分泌。②免疫调节:在应激状态下HSP60过度表达或异位表达，可作为一种自身抗原被免疫系统识别，激发机体免疫应答或作为一种信号分子在信号传导系统中起作用［19］。③动脉粥样硬化:动脉粥样硬化可能是慢性炎症和自身免疫的交互过程。近来很多报道显示HSP与动脉粥样硬化的程度呈正相关［14］。通过62例心肌缺血患者与21例对照组进行的实验发现，HSP27是心肌缺血的潜在标志物，且HSP27的表达量与冠脉狭窄的程度相关，通过检测患者血中HSP27的量可推测患者的动脉狭窄程度［20］。

4.3 HSPs与心血管疾病的关系

冠心病(CAD)。近来研究表明，HSP70与CAD有相关性，临床检查发现HSP70水平与CAD的风险呈负相关，且HSP70水平在无CAD者中高于CAD患者。Benagiano M等［21］研究则发现，重组的hHSP60或重组的CpHSP60可以刺激动脉斑块和外周血中T细胞的克隆(hHSP70则无此作用)。

心律失常。心肌细胞离子通道、泵和交换体的活动，以及细胞的排列方式、细胞之间的耦联状态和心脏局部的结构特点等都影响动作电位的产生和传导过程，从而形成心律失常。潘宴青等［22］在对慢性心房颤动(简称房颤)患者血清及心肌中HSP70的研究中发现，慢性房颤组HSP70的表达较窦性心律组明显下降，认为细胞内HSP70合成增多，可能是通过参与心肌细胞离子通道修复、稳定细胞膜和溶酶体膜、防止蛋白质变性等途径，来维持细胞的正常结构及功能以避免房颤的发生。HSP70、HSP60抗体水平的增高均会增加心律失常的风险［23］。

高血压。妊娠期高血压疾病的基本病变为全身小动脉痉挛，使各器官组织因缺血缺氧而造成损害。相关资料表明，HSP在应激刺激下可诱导的HSP合成增加［24］。

5 结语及展望

过度的热应激(29℃是心血管疾病的爆发点)对机体有害，适度的热应激预处理可以提高HSPs的水平，产生抗热应激作用。但是HSPs与心脏疾病的关系较复杂，既可以作为应激蛋白起保护作用，又可作为自身免疫抗原促进心血管疾病的发生和进展(主要是HSP60)。关于热应激在心血管疾病的作用机制还有待于更深入的研究，并期待为治疗心血管疾病提供新的理论和实践基础。

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