活血化瘀防治恶性肿瘤侵袭转移研究进展

★ 王文江 孙 珏（1.上海中医药大学011级硕士研究生 上海 0006；.上海中医药大学附属普陀医院 上海 0006）

活血化瘀是中医临床常用疗法，也是治疗肿瘤的重要治法之一。目前针对活血化瘀法治疗肿瘤的基础和临床研究取得了不少进展，推进了活血化瘀方药在肿瘤治疗中的应用。与此同时，也有研究认为某些中药如丹参等，促进了肿瘤的侵袭转移，这种矛盾的结果，导致临床医生在应用这些方药时有所顾虑。本文拟就近几年来活血化瘀方药防治恶性肿瘤的研究进展作一综述。

1 瘀血证与肿瘤的发病

1.1 传统医学的认识

瘀血与肿瘤有着密切的关系，这是临床应用活血化瘀法的依据。早在《内经》中就有关于肿瘤的记述，如肠覃、积聚、石瘕、膈中、噎膈等。对于其成因，《素问·举痛论》曰：“血气稽留不得行，故宿昔而成积也。”《灵枢·百病始生》曰：“虚邪……留而不去，传舍于胃肠之外，募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积。”《难经》进而指出：“积者，阴也，故沉而伏，五脏所生，其始发有常处，其痛不离积部，肿块上下有所始终，左右有所穷处，死不治。”从以上所述可以看出，“积”是由血气稽留不得行所致，并且具有痛有定处，肿块固定不移的特点，这种特点符合瘀血证的诊断。后世的《医林改错》曰：“肚腹结块，必有形之血”、“气无形不能结块，结块者，必有形之血也。”认为腹部肿块多由瘀血所致。对于其治疗，《内经》提出了“血实者宜决之”的原则，唐容川在《血证论》曰：“凡治血者，必先以祛瘀为要。”因而与瘀血证有着密切关系的肿瘤，更加注重活血化瘀法的运用。

1.2 西医学的认识

血液流变学指标是反映机体血液粘滞性、浓稠性、聚集性和凝固性的指标之一[1]。现代肿瘤学研究表明，肿瘤患者中普遍存在着血液流变学的异常，表现为血液的高黏滞状态，属于微观的瘀血证。高粘度的血液至少在3个方面有利于肿瘤细胞的转移扩散：(1)在高黏血液中，血液流速较慢，肿瘤细胞易形成癌栓，且易于血管壁接近和黏附；(2)在高黏状态下，肿瘤细胞与血小板的作用变得极为活跃，肿瘤细胞分泌的血小板凝集活性因子促进血小板在肿瘤细胞表面聚集、变形和脱颗粒，肿瘤细胞表面被血小板遮掩，肿瘤特异性抗原更不易被宿主免疫监控系统识别，保证了肿瘤细胞不被宿主免疫细胞破坏；(3)高黏血液可以减少由于微血管挤压引起肿瘤细胞或癌栓的机械损伤[2]。

涂氏[2]对100例消化道恶性肿瘤患者血液流变学指标的分析表明，消化道恶性肿瘤患者血液流变学指标存在明显异常，血液呈高黏、高凝、高聚状态。李氏报道[3]恶性肿瘤患者血液存在明显高凝状态，肿瘤转移组较未转移组血液流变学指标明显增高，有转移者高凝状态更为严重。说明血液的高黏滞状态是肿瘤转移、复发的重要因素。

2 活血化瘀方药抑制肿瘤侵袭转移的研究

无限侵袭生长和远处转移是恶性肿瘤的本质特征之一，也是导致治疗失败的最根本原因，阻断恶性肿瘤的侵袭转移是决定癌症患者预后的关键所在。目前多数临床和实验研究表明，活血化瘀方药抗肿瘤及抑制其侵袭转移的作用，主要是通过以下机制实现的。

2.1 抑制肿瘤血管新生

美国学者Folkman[4]发现，肿瘤在没有新生血管时，其直径很少超过2-3mm，生长处于休眠状态，一旦有新生血管长入肿瘤，肿瘤将出现快速生长，因此提出阻断肿瘤血管生成以治疗肿瘤的假设。中医药学者据此也对有效方药进行了筛选。刘氏等[5]对壁虎的抗肿瘤作用进行研究，表明壁虎可减少肿瘤小鼠VEGF、bFGF的表达，抗肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡。张氏等[6]研究鳖甲煎丸对H22荷瘤小鼠肿瘤血管的抑制作用，发现鳖甲煎丸可显著降低H22荷瘤小鼠瘤块的微血管密度（MDC），有效抑制VEGF的表达，并且存在量效趋势，认为鳖甲煎丸的抗肿瘤机制可能与其抑制肿瘤的血管生成有关。固本消瘤胶囊具有益气固本、活血散结的功效，杨氏等[7]用该药进行抑制小鼠Lewis肺癌生长及抗血管生成的实验，通过检测荷瘤小鼠肿瘤组织中微血管密度、VEGF表达，证明固本消瘤胶囊具有抗肿瘤血管生成作用。

2.2 改善肿瘤微循环

人体微环境是肿瘤产生的土壤，血瘀是肿瘤形成和发展的重要病理机制。活血化瘀方药能改善肿瘤患者微循环和乏氧微环境，减少癌栓的形成，增加肿瘤对放化疗的敏感性。于氏等[8]研究复方水蛭素提取物，该药能显著地降低血液粘度，中和凝血酶原，对抗ADP诱导的血栓形成。王氏等[9]综述抗肿瘤活性突出的莪术、地龙、丹参、川芎、土鳖虫等中药及其有效成分，指出这些中药具有较强的纤溶活性，能很好地抑制血小板与肿瘤的黏附，以抑制和阻断癌栓的形成，使肿瘤细胞无法逃避免疫监视。Kang IC等[10]指出鸡血藤甲醇提取物通过阻断肿瘤细胞诱导的血小板凝聚反应，改善微循环，发挥抗肿瘤转移作用。

2.3 抑制癌基因表达

肿瘤的形成与发展是机体抑癌基因与癌基因共同作用的结果，而恶性肿瘤的转移则与肿瘤转移基因与肿瘤转移抑制基因失衡相关，抑制癌症相关基因的表达，可以达到防治肿瘤的目的。王氏等[11]建立小鼠结肠癌CT-26细胞脾移植肝转移模型，观察活血化瘀方药对恶性肿瘤转移的影响，结果：抵当汤、桂枝茯苓丸组与病理对照组端粒酶及P53、C-erB-2和Bcl-2蛋白的表达有显著性差异，显示抵当汤和桂枝茯苓丸对大肠癌肝转移模型癌基因的表达有明显抑制作用。田氏等[12]观察清热解毒、活血化瘀方（赤芍、丹皮、半枝莲、藤梨根等）的抗肿瘤作用，实验表明该方低、中、高剂量对胰腺癌裸鼠移植瘤均有一定的抑制肿瘤生长作用，而下调NF-kB基因的表达是其抗肿瘤机制的主要途径之一。

2.4 抑杀肿瘤细胞

某些活血化瘀方药通过产生细胞毒作用，达到抑制或杀伤肿瘤细胞的作用，从而遏制肿瘤的侵袭转移。季氏等[13]发现云南白药的水、甲醇和乙醇提取物对 A-549、MCF-7、HT-29、A-496、PACA-2、PC-3这6种人体肿瘤细胞均有抑制作用，并证明其中细胞毒活性成分Gracillin对肿瘤细胞有抑杀作用。有实验[14]证明，破血消癓药斑蝥的有效成分去甲斑蝥素，其细胞毒活性对Pdcd4转染的三种人胃腺癌BGC-823细胞的生长抑制作用，均存在着明显的时间-剂量依赖性，表明去甲斑蝥素能抑制人胃腺癌BGC-823细胞的生长。

2.5 诱导肿瘤细胞分化

诱导分化是恶性肿瘤在分化诱导剂的作用下，向成熟或接近成熟的细胞分化，一些活血化瘀方药被发现具有这一作用。人参炔醇是三七中的主要抗肿瘤成分，王氏等[15]考察它对HL-60细胞的体外诱导分化作用，流式细胞仪结果显示人参炔醇在诱导分化过程中，对HL-60细胞增生及DNA合成具有明显的抑制作用，未见凋亡峰。经人参炔醇处理的HL-60细胞其恶性程度降低，并向单核/巨噬细胞方向分化。还有研究[16]表明，当归的有效成分当归多糖对k256细胞的增殖有明显的抑制作用，经当归多糖诱导后k562细胞向红系、粒单系细胞方向分化增加。

2.6 诱导肿瘤细胞死亡

细胞死亡存在多种形式，除凋亡以外，还有自噬、副凋亡、有丝分裂灾难、胀亡等[17]。莪术醇是莪术挥发油中提取的有效活性成分，刘氏等[18]探讨其对人鼻咽癌CNE-2细胞的凋亡作用，结果表明：该药处理组与阴性对照组CNE-2细胞凋亡率有显著性差异，说明莪术醇能够诱导鼻咽癌CNE-2细胞的凋亡。在观察鸡血藤抗肿瘤有效部位（SSCE）对人非小细胞肺癌A549细胞凋亡的诱导作用时，唐氏等[19]发现SSCE对A549细胞具有直接杀伤作用，且药效迅速，主要表现为非凋亡性程序化细胞死亡，其死亡的形态学特征与自噬性死亡有相似之处。

2.7 治疗癌前病变

既病防变是中医学防治疾病的重要观点，在疾病尚处于癌前病变阶段即介入进行中医药的干预是这一学术思想的体现。如莪术对由硫酸镍诱发的鼻咽癌前病变具有明显抑制作用；消萎灵（当归、赤芍、三棱、莪术、黄药子等）能有效地治疗慢性萎缩性胃炎（CAG）及肠化、不典型增生，逆转胃黏膜癌前病变[20]。张氏等[21]研究活血化瘀法对CAG癌前病变大鼠早期细胞凋亡的影响，结果显示CAG癌前病变自然恢复组大鼠早期细胞凋亡率明显高于空白对照组，益气活血法、活血化瘀法和理气活血法干预后，各用药组早期细胞凋亡率均有降低，提示3种活血化瘀法可以阻止癌前病变进一步发展，促进胃黏膜细胞恢复正常，改善或逆转大鼠CAG的癌前病变。

2.8 逆转肿瘤耐药

肿瘤多药耐药性（MDR）的产生是制约临床疗效，导致化疗失败以致肿瘤复发的重要原因，因而逆转MDR成为肿瘤治疗和研究中的关键节点。三七总皂甙Rb1（PNS-Rb1）是三七的主要活性成分，王氏[22]考察其对MFC耐药逆转的作用，研究表明MFC/5-Fu耐药细胞株与耐药肿瘤模型均表现为典型的多药耐药表型，其耐药的主要机制是细胞内P-gp过表达，无细胞浓度的PNS-Rb1（50mg/kg、100mg/kg）下调MFC/5-Fu耐药肿瘤的P-gp表达，能够部分逆转MFC/5-Fu耐药肿瘤的多药耐药性，该药的作用明显优于维拉帕米。玄氏等[23]探讨丹参逆转胃癌耐药细胞的作用和机制，结果丹参可逆转SGC7901/ADR细胞对ADM的耐药性，逆转倍数为1.89（P＜0.01），提高细胞内 ADM 浓度，ADM 增加1.55倍（P＜0.05），其机制是丹参能增加耐药细胞内化疗药物浓度，使S期细胞含量下降。

2.9 提高机体免疫功能

“邪之所凑，其气必虚”，“壮人无积，虚则有之”，正虚是肿瘤发生和发展的主要病机之一。扶助正气是中医药发挥抗肿瘤作用的一个方面，这种作用是通过增强人体免疫功能实现的。丹参注射液能明显提高自杀基因系统对肿瘤的旁杀伤效应，其对肿瘤自杀基因旁杀伤的增效作用可能是丹参素或其水溶性单体成分引起的[24]。丹皮、赤芍、川芎、五灵脂、延胡索等大部分活血化瘀药对免疫系统具有正向调节作用，一些活血化瘀药如丹参、益母草、牛膝具有双向调节功能[25]。吕氏等[26]综述具有增强肿瘤患者免疫功能的中药，指出当归促进巨噬细胞的功能，川芎能增加T细胞的比值；川芎、当归、红花、丹参、鸡血藤、王不留行等能促进淋巴细胞的转化；当归、红花、丹参等具有诱导干扰素的作用。

2.10 放化疗增效减毒作用

抗肿瘤药物的毒性反应是影响患者生活质量的重要原因，中医药能改善此类反应，起到减毒增效作用。小金丹具有活血止痛、散结消肿的功效，谢氏等[27]观察它对5-Fu的减毒增效作用，结果5-Fu加小金丹组与5-Fu组相比，肿瘤抑制率、WBC计数、Hb含量、PLC计数和骨髓有核细胞计数差异非常明显，指出小金丹能减轻5-Fu引起的外周白细胞减少、骨髓抑制等毒副作用。张氏等[28]研究三七总皂苷（PNS）对环磷酰胺（CTX）的增效减毒作用，发现PNS与CTX伍用可显著增强其抗肿瘤作用，能对抗CTX所引起的免疫器官萎缩，它还能提高T淋巴细胞转化功能，证实PNS具有增效、减毒作用。

3 活血化瘀中药促进肿瘤侵袭转移的研究

自1980年李氏等[29]首次报告丹参和赤芍明显促进小鼠肝癌细胞肺转移以来，陆续有学者发现活血化瘀药有促进肿瘤转移的作用。如丁氏等[30]观察丹参、赤芍对大鼠Walker256癌肝转移的影响，结果表明二者可增强实验大鼠VEGF的表达及肿瘤血管形成，促进肿瘤侵袭和转移的发生。黄氏等[31]发现单味中药煎剂丹参、赤芍、莪术不同程度地提高小鼠lewis肺癌VEGF的表达，促进小鼠Lewis肺癌血管形成。唐氏等[32]的研究表明，丹红注射液的兔血清能明显促进鸡胚绒毛尿囊膜上血管生成，兔血管内膜损伤后，丹红治疗组呈现更为明显的促血管生成作用。

4 思考和讨论

4.1 筛选敏感性强的活血化瘀方药

对丹参的研究表明，其明显促进小鼠肝癌细胞肺转移[29]，但也能诱导人卵巢癌SKOV3细胞的凋亡[33]。因而同一活血化瘀药对不同来源类型肿瘤的敏感性和有效性也存在不同，有必要对同一味药针对不同肿瘤的敏感性进行观察，以弄清其对哪些肿瘤有治疗作用，对哪些起促进转移作用，为临床组方选药提供依据。

4.2 单药与含单药的复方作用不同

中医学认为“方成无药”，诸药在组成方剂后作为一个整体发挥作用，而不表现单味药的药性。组成方剂时，还可通过有机的配伍，以制约药物的偏性，起到更好的治疗作用。如大黄是苦寒泻下药，在温脾汤中则以干姜、附子纠正其苦寒的偏性。对肿瘤转移有促进作用的活血化瘀药，经过适当的配伍以后，其作用是否会受到影响呢？于氏等[34]在实验中发现，丹参有促进Lewis肺癌生长及转移的趋势，丹参与黄芪配伍干预后肺转移率低于丹参组；丹参、苏木、水蛭三种活血药配伍黄芪后在增强活血药抑瘤、抗转移方面有共同的趋势。提示对单药进行配伍研究是一个值得重视的方向。

4.3 推进对复方多法的研究

中医临床主要以复方进行治疗，用单药者极少。复方的优势在于一方多法，多种治法协同发挥作用，远比单一治法作用强大，应从简单到复杂逐步加强对复方的研究。有人已对此展开初步探讨，如刘氏等[35]以S180荷瘤小鼠为实验对象，将四君子汤、桃红四物汤、加味八珍汤（八珍汤加莪术、姜黄）对小鼠免疫功能及抑瘤作用的影响做对比，结果表明：益气活血的加味八珍汤可抑制S180荷瘤鼠瘤重，且能促进NK活性，提高IL-2分泌水平，增强腹腔MQ吞噬能力，且作用优于补气的四君子汤、活血的桃红四物汤。显示多种治法协同似较单一治法更有优势。

4.4 辨证辨病相结合

临床肿瘤患者病机复杂，血瘀只是复杂病机中的一个方面，治疗时不能以偏概全，只见血瘀不见其他，只有分清病机中几个要素的主次关系，辨证准确才能取效。辨证的同时必须辨病，根据不同来源的肿瘤类型，结合对活血化瘀方药的研究结果，选择抗肿瘤敏感性高、针对性强的药物，疗效可能更好。

4.5 关注新现象和新观点

前述一些研究提示我们，临床应避免使用已证明能促进肿瘤侵袭转移的药物，但不能因此就全部否定它们。随着一些新的现象的发现和新的观点的提出，对于某些促进肿瘤转移的活血化瘀方药可能需要重新评估。美国学者Jain R K[36]发现适量药物抗血管生成治疗后能产生一个特定的血管正常化时间窗，因而提出“适量的抗血管生成药的应用可以促使肿瘤血管正常化”的观点。Ma J等[37]的研究也证明了这一观点。灯盏细辛有十分明显的活血化瘀作用，周氏等[38]应用灯盏细辛干预口腔黏膜白斑实验发现，灯盏细辛虽有血管扩张和促进毛细血管增生作用，但新生血管形态结构良好，认为此“活血化瘀”作用可能是该药抗癌变基础之一，进而提出了“良性血管生成”假设。郭氏等[39]受这些研究启发，认为“适量的抗血管生成剂可以促进肿瘤的正常血管生成而增强化疗药物的效果；而活血化瘀中药也可以通过促进良性血管生成有助于肿瘤治疗”。据此，则丹参、赤芍等药虽能促进肿瘤血管形成，但尚不能轻易加以否定，需进一步推进相关研究。

科研的最终目的是服务于临床，目前针对活血化瘀方药的研究偏重单药的现状，与中医临床的需要仍有一定差距，复方的基础研究仍较少涉及。这一方面是由于科研的条件和水平所限，另一方面也表明对于活血化瘀方药的抗肿瘤研究仍存在极大的空间，科研的深度和复杂程度还能进一步增加，但这些研究必须遵循中医理法方药等相关理论。随着科研水平的提高，新的理论的提出和新的研究方法的采用，活血化瘀方药抗肿瘤的机制将会科学地得到揭示。

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