同型半胱氨酸在类风湿关节炎合并心血管病变中的作用

郭晓红

(天津市河北区江都路街社区卫生服务中心，天津 300000)

类风湿关节炎 (Rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的最为常见的致残性自身免疫病，与心血管疾病 (尤其是动脉粥样硬化)在炎症反应及免疫机制方面存在相似性［1］。RA对患者造成的关节外伤害中心血管系统的损伤为主要部分，死于心血管并发症的RA患者日渐增多［2］。同型半胱氨酸 (Homocysteine，Hcy)是一个近年发现的新的独立的心血管疾病危险因素。近年来越来越多的证据显示RA患者的主要死亡原因是心血管疾病［3］。所以，RA并发心血管疾病 (尤其是动脉粥样硬化)作为严重影响广大群众健康的公共卫生疾病，日益受到医学界的关注，现就同型半胱氨酸在类风湿关节炎合并心血管病变中的作用综述如下。

1 Hcy的生物学特性

Hcy是一种含硫基的氨基酸，其结构式为 HSCH2(NH2)CO2H，由蛋氨酸去甲基化而来，作为蛋氨酸代谢过程的中间产物，Hcy维持着蛋氨酸的正常循环。正常情况下，Hcy的生成与代谢保持着平衡，Hcy浓度升高会明显增加心血管疾病风险［1］177－180。正常机体存在少量同型半胱氨酸。正常空腹状态下，Hcy血浆浓度为5～15 μmol/L，遗传或获得性因素使得Hcy浓度持续高于正常值，即称为高同型半胱氨酸血症 (hyperhomocysteinemia，HHcy)。

2 Hcy的代谢及影响因素

正常情况下Hcy在体内有三种代谢途径:(1)细胞内Hcy再甲基化参与蛋氨酸循环;(2)缩合形成胱硫醚;(3)释放到细胞外基质。

由于营养、遗传、疾病、药物、性别、年龄、生活习惯等多种原因导致代谢途径受阻尤其是代谢辅助因子叶酸及维生素B6、维生素B12缺乏等，均可导致HHcy。

Ueland［4］研究显示，长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起Hcy水平升高。

乔淑冬［5］、杜萱［6］、Remacha 等［7］等研究显示，高龄为Hcy的独立危险因素，血浆Hcy水平与年龄呈正相关，且男性Hcy水平明显高于女性，但女性受雌激素影响绝经后则升至同龄男性的水平;血浆Hcy水平与血液叶酸、维生素B6及维生素B12水平呈负相关，与服用多种维生素的年数呈负相关。

某些不健康的饮食习惯如大量饮酒，可引起维生素的肠吸收功能障碍，肝脏摄入减少，加之随尿液排出量的增加，导致维生素B12、叶酸缺乏，最终引起HHcy［8］。另外，Robinson等［9］发现酗酒导致血浆Hcy显著升高，干扰血脂代谢导致心血管疾病发病率明显升高。乔淑冬等［5］283－285在生活行为方式与Hcy相互关系的研究中发现，吸烟可以降低叶酸和维生素B12浓度，从而导致高同型半胱氨酸血症。

3 同型半胱氨酸在RA合并心血管病变中的作用

近几年的研究表明，RA合并动脉硬化及心血管病变高达52.2%和78.3%，而临床症状并不明显［10］，并且RA合并心血管病变组Hcy水平明显高于RA无心血管疾病组 (F=48.593，P ＜0.01)［2］1083－1086。RA 患者血清 Hcy 水平升高会导致心血管病变发生率和病死率增高。适当降低血清HCY水平对于预防RA患者心血管病变有积极的作用。

Hcy对RA合并心血管疾病的致病机理包括以下几方面。

3.1 损伤血管内皮细胞促使氧化应激及炎症反应发生Deanfield［11］等发现RA患者体内蓄积大量的导致氧化应激发生的ADMA及硝基酪氨酸，这对于血管内皮功能损伤及心脑血管病变，起推动作用。彭红艳［12］的实验从细胞骨架肌动蛋白的形态、功能及细胞定位和结构变化等角度证明了，同型半胱氨酸对血管内皮细胞骨架与内皮细胞功能的影响，为内皮细胞骨架蛋白重排参与高HCY损伤内皮细胞功能提供了直接的量化指标。刘相丽［13］也从LOX－1的途径来表明Hcy对血管内皮的损伤。大量的实验表明，在RA患者中Hcy通过损伤血管内皮细胞促使了氧化应激及炎症反应的发生，从而促进了RA患者心血管疾病的发生发展。

3.2 使血小板受损、破坏机体凝血和纤溶之问的平衡RA患者的高Hcy可使血小板受损，血小板存活时间缩短、血小板粘附性和聚集性增加，易于发生血栓。Hcy还能破坏机体凝血和纤溶平衡，使机体处于血栓前状态［14］，及早发现、及时处理血栓前状态，可以避免HCY对心脑血管及整个机体的伤害。

3.3 促使血管平滑肌细胞增殖、血管基质损伤和胶原产生Hcy是一种强烈的血管平滑肌细胞的促细胞分裂剂，体外实验表明与Hcy接触可引起明显的血管平滑肌增生。Hcy通过影响血管细胞的生化和生物合成直接损伤血管基质［15］。

胶原是细胞外基质的主要成分，主要由动脉血管平滑肌细胞合成。胶原等大分子可控制和调节动脉血管平滑肌细胞的迁移、增殖与分化，动脉血管平滑肌细胞在增殖和分化转型过程中又伴有胶原质和量的改变。Hcy对动脉血管平滑肌细胞胶原代谢的影响，对于阐明其引起RA患者动脉粥样硬化的发生机制具有重要意义。

3.4 对血脂代谢的影响 Hcy致RA合并心血管病变的血脂代谢异常的基本机制与脂质过氧化和抗氧化过程受损有关，特别是LDL导致apoB的游离氨基巯基化，这种修饰导致巨噬细胞对LDL内吞和降解增加并使胆固醇在细胞内堆积，在巨噬细胞中通过水解过程Hcy从内吞的巯基化LDL中释放出来并产生自由基和脂质过氧化产物，从而导致患者血脂异常［16］。

3.5 基因毒性 高同型半胱氨酸血症产生的大量S－腺苷同型半胱氨酸，可竞争性抑制体内的所有甲基化反应，干扰DNA和蛋白质的甲基化，引起DNA低甲基化，染色体断裂，小核形成，导致基因突变或蛋白合成错误、尿嘧啶错掺，引起内皮细胞结构与功能改变［17］，进而对RA患者的心血管系统造成伤害。

3.6 与炎症因子的相互作用 刘中柱［18］的研究显示，Hcy实验组IL－6浓度高于对照组 (P＜0.01)，且IL－6水平随Hcy剂量升高而升高，呈剂量依赖性和时间依赖性 (0～48 h)，另外Hcy可诱导PBMC NF－KB活化，出现核易位。Hcy促进PBMC IL－6蛋白表达、诱导NF－KB激活可能是RA患者动脉粥样硬化发生的始动机制之一。

另有研究发现在RA合并心血管病变患者中，高Hcy能够增强RA患者滑膜细胞培养液中的细胞因子分泌，证实高Hcy不仅是心血管疾病的危险因素，同时，加重RA患者关节损害，而其机制可能是增强了NF－KB的激活从而引起炎症反应。这说明同型半胱氨酸水平与炎症因子的表达之间的相关性［19］。

4 小 结

在RA患者中合并心血管疾病的患者Hcy水平明显升高。RA患者的寿命与普通人群相比缩短，其中因心血管疾病 (尤其是动脉硬化)引起的死亡占总死亡数的50%～60%［20－21］。在RA患者中心血管疾病的预防和治疗可以降低RA患者死亡率，这为我们针对RA患者在心血管疾病预防及治疗方面提出了更高的要求［22］。对RA治疗更深入的研究有助于降低RA人群心血管事件的发生率和病死率，从而提高人民的生活质量。因此，临床上在积极控制RA病情活动的同时，适时有效地监测患者同型半胱氨酸的水平避免并发心血管疾病。

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