PICK1蛋白生理功能及其作为药物新靶点研究进展

段贤春，汪永忠，高家荣，冯艺戎，李 翔，吴 健，刘晓闯，魏良兵，何云娇，朱 红，李 瑛，夏伦祝

蛋白质是生命功能的执行者，生命体中某些关键蛋白的功能异常往往是导致疾病发生的根本原因，这些疾病相关蛋白极有可能成为药物靶点，为新药研发和疾病治疗提供重要线索。PICK1蛋白(protein interacting with C kinase 1)是一个从线虫到人都高度保守的膜周蛋白，在多种组织中表达，尤以脑和睾丸的表达最高。在细胞内，PICK1定位于核周区和诸如神经突触的特化细胞结构中。PICK1蛋白含一个PDZ结构域和一个BAR结构域，PDZ结构域可与多种膜蛋白结合，而BAR结构域可与脂质分子(主要为磷酸肌醇)结合，通过这种机制PICK1可调节相关蛋白的亚细胞定位和膜表达。由于各蛋白与PICK1相互作用的PDZ结合基序不同，可利用与特定蛋白结合基序相同的PDZ结合多肽竞争性地结合PDZ结构域，特异性地阻断该蛋白的作用，从而特异性地增强或减弱PICK1在某组织中的作用，为PICK1的临床应用提供了药理基础。

1 PICK1的结构分布与生理功能

1.1 PICK1的结构与分布 PICK1蛋白是包含一个PDZ区域、一段卷曲螺旋的同源区域和一个酸性C-末端的支架蛋白，亦是一种钙传感蛋白，并且是目前已知的唯一一种同时包含PDZ和BAR结构域的膜转运蛋白，可与GluR2和GluR3的AMPAR亚基相互作用并调节其运输以执行多种生理功能［1］。

PICK1蛋白由416个氨基酸残基组成，其N端的PDZ结构域，特异性结合配体蛋白的C末端，或与另一PICK1蛋白的PDZ结构域结合形成同源二聚体［2］。PICK1在脑和睾丸中含量最高，肺中含量最低。PICK1蛋白中的PDZ区域支持蛋白－蛋白相互作用，调节亚细胞定位和受体、离子通道以及酶的功能。PICK1蛋白作为支架蛋白和所有配体蛋白的相互作用均通过PDZ区域进行。PDZ区域和多种膜蛋白以及谷氨酸受体和受体酪氨酸激酶相互作用，它和疾病进程中的突触可塑性与神经传递等密切相关［3］。PICK1蛋白可能对长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时间抑制(long term depression，LTD)长期效应的维持必不可少，而PDZ区域为发挥该作用的活性结构域［4］。

1.2 PICK1的生理功能 PICK1蛋白在体内可与多种酶、酸离子通道等配体蛋白相互作用，并参与体内多种生理生化过程。

1.2.1 PICK1蛋白与 PKC 蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)广泛存在于机体的组织细胞内，在海马LTP的诱导中起关键作用。有研究表明PKC抑制剂可阻断强直刺激诱发的LTP。PKC是最早发现的PICK1配体蛋白，PICK1蛋白通过其PDZ结构域与PKC的C末端结合。已知D-丝氨酸与NMDA受体(NMDAR)协同显效并在突触可塑性机制中发挥重要作用，而丝氨酸消旋酶(SR)与PICK1蛋白相互作用，促进PKC在靶细胞上定位［5］。同时，PICK1还可调节PKC底物磷酸化的程度。

1.2.2 PICK1与ASIC 酸敏感型离子通道ASIC(acid-sensing ionchannel)在中枢神经元和感觉神经元中表达，在被胞外的氢离子激活后参与神经调节，并与痛觉的产生有关。研究表明，PICK1蛋白可以调节ASIC功能，同时PICK1还起连接PKC和ASICs的作用，PICK1蛋白的断裂减弱了ASICs的功能和PKC对ASICs的调节作用。已有数据表明，蛋白激酶对ASICs的调节作用是通过与PICK1蛋白相互作用完成的［6］。

在体内，ASIC1a是主要的ASIC通道，决定脑神经中的酸活化电流，在酸细胞毒性中具有重要作用。PICK1蛋白可调节ASIC1a的运输，PICK1蛋白也可以通过过表达来增加ASIC1a表面能级。但PICK1蛋白的BAR区域突变会阻断这种增加。PICK1的脂质结合能力也为 PICK1诱导的ASIC1a聚集所必需，PICK1协同PICK1的PDZ和BAR结构域增加了ASIC1a介导的细胞毒性［7］。

1.2.3 PICK1与AMPAR亚基 PICK1蛋白是一种细胞溶质蛋白，它可以与多种膜蛋白相互作用，包括可以通过其PDZ结构域与AMPA受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-异恶唑丙酸受体，AMPAR)相互作用。研究表明，NMDAR的活化对AMPAR表面居间序列双向改变的活化是通过PICK1的两种再分布完成的。PICK1在树突上的定位促进了AMPAR的表达，这可能与调节细胞内小室中AMPAR的数量有关。并且PICK1蛋白的BAR区域的脂质结合能力也与AMPAR的运输密切相关［8］。同时，PICK1和NSF动态调节CARP中突触对GluR2-containing受体的传递，并调节AMPA受体在兴奋性突触中对钙离子的通透性［9］。

1.2.4 PICK1与GluR GluR2是AMPAR的亚基，其表达在精神分裂症、严重抑郁、双向情感障碍等疾病状态下均有减少，GluR3在严重抑郁中也有减少，GluR4在精神分裂症中明显减少［10］。有关在脑外伤时GluR2运输状况的改变研究表明，GluR2与兴奋性中毒和继发的钙离子依赖性细胞凋亡有关。创伤引发表面GluR2表达增加后，PKCa/PICK1蛋白的肽调节会减小AMPAR介导的毒性，并增加神经对钙渗透性AMPAR抗体的敏感性［11］。

与野生型神经元相比，PICK1缺乏型神经元在NMDAR活化后对GluR2循环起加速作用［12］。同时，mGluR7在大脑中广泛表达，并主要定位于突触前的活性区域。PICK1蛋白与其C-末端脂质结合，经验证，PICK1蛋白与mGluR7a的结合对于体内激动剂触发的突触前信号传递至关重要［13］。

1.2.5 PICK1与 LTD LTD是突触可塑性的重要形式之一，在细胞水平参于学习和记忆。LTD的诱导可提高神经网络重建的精细度和灵活性，有助于限制突触后膜的过度兴奋。一方面，PICK1蛋白的BAR区域突变会损害海马区神经元LTD的表达，BAR区域的脂质结合能力对突触可塑性极为重要［14］;另一方面，在CA1锥体细胞中PICK1的过表达引起AMPAR介导传递的PKC-依赖型和CaMK-依赖型的作用增强，同时引起突触中GluR2-缺乏型AMPARs的增加，其机制与NMDAR-依赖型LTP相关，将PICK1和PDZ相互作用阻断，或是PICK1的缺失均能阻断LTP。同时，PICK1的缺失或PICK1与PDZ结合的阻断也抑制了NMDAR-依赖型LTD。因此，在海马区NMDAR-依赖型长期突触可塑性中，PICK1 是决定性因素［15］。

2 PICK1蛋白与疾病 PICK1蛋白参与体内多种疾病的病理过程和发病机制，如疼痛、脑卒中、雄性不育症等，并参与多种中枢神经系统疾病，如帕金森综合症、精神分裂症、癫痫，并与药物成瘾性有关，同时，PICK1蛋白还参与学习和记忆过程［16－17］。

2.1 PICK1蛋白与脑卒中 PICK1蛋白参与脑局部缺血过程的形成，PICK1蛋白调节谷氨酸受体亚基(GluR2)运输，在海马神经元氧糖剥离(OGD)时，促进细胞凋亡。通过Ca2+/Zn2+-可渗透性离子通道，即 GLuR2-缺乏型 AMPARS，OGD可令海马CA1神经元细胞延缓凋亡。在OGD进程中，海马区突触AMPAR电流表现出明显的内向整流和对GluR2-缺乏型AMPARs选择性离子通道阻滞剂增强的敏感性。而在OGD损伤中，一种对GluR2 mRNA延缓的衰减调节对GluR2 mRNA的表达，以及GluR2153Sm lexidronam化作用，由于被GluR2-缺乏型受体替代而不能发生。在OGD应答中PICK1具有重要作用，研究表明，与PICK1的PDZ区域相互作用的肽类阻断了OGD诱导的亚基成分转变，这改变了突触传递及导致神经元死亡，也揭示了中风发病过程中细胞凋亡的分子机制［18］。

另一方面，在体内，PICK1结合PKC磷酰化对细胞表面促代谢性谷氨酸受体mGluR7表达的稳定必不可少。而突触前促代谢性谷氨酸受体(mGluR)主要通过调节神经递质的释放而调节兴奋性神经传递，在特定的神经传递中起重要作用，与中风的发病密切相关。研究表明，mGluR表面表达的稳定性既是由于PKC的磷酰化，也与受体和PICK1的结合相关。mGluR7(S862)上的磷酰化抑制了钙调蛋白的结合，因而增加了mGluR7表面表达和受体与PICK1的结合，增加了中风的发病几率。在敲除PICK1的小鼠中，mGluR7磷酰化和表面表达中的PKC-依赖的增加情况有所减少，而且在海马突触苔状纤维中枢神经元中的mGluR7-依赖性突触可塑性亦受到损伤［19］。

2.2 PICK1蛋白与中枢神经系统疾病

2.2.1 PICK1蛋白与帕金森综合症 分子遗传学研究证明，Parkin基因是常染色体隐性遗传性少年型帕金森综合征(AR-JP)的致病基因，其表达产物Parkin蛋白可能在维持多巴胺能神经元的正常功能中发挥重要作用，而Parkin蛋白功能障碍可能与帕金森病的发病有关，在此基础上的研究表明，Parkin蛋白的遍在蛋白化缺陷被认为是导致帕金森症中神经退行性症状的罪魁祸首，已发现PICK1蛋白通过PDZ-调节与Parkin蛋白相结合，Parkin蛋白调节的PICK1蛋白的单泛素化提高了酸离子通道的活性继而增加了帕金森病中的神经退行性症状［20］。

2.2.2 PICK1与精神分裂症 精神分裂症是精神疾病中最常见的一组精神疾病，其发病机制至今仍未明确，近期研究表明，其发病极有可能与PICK1蛋白存在有关，PDZ很可能是精神分裂症的易患基因［21］，其可能是通过与酶和受体相互作用引起谷氨酸功能障碍参与精神分裂症的发病机制［22］。

另有研究发现，PICK1蛋白编码区位于染色体22q13，这一区域与丝氨酸消旋酶频繁相连，经由PDZ结构域与丝氨酸消旋酶相结合，导致丝氨酸消旋酶的明显分裂，诱发精神分裂［23］。

通过对受试者的研究还发现，在精神分裂症患者染色体上的PICK1rs3952基因及其等位基因上发生了明显的变异，值得注意的研究还有，rs3952PICK1基因参与了中国人精神分裂症的发病［24］。2.2.3 PICK1蛋白与癫痫 癫痫(epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫发作(epileptic seizure)是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象，通过动物实验发现，在失神性癫痫病理过程中，PDZ蛋白和亲代谢性谷氨酸受体相互作用，当体内mGluR7a-PICK1络合物断裂时，即会引发失神性癫痫［25］。近期动物实验还发现，在基因敲除小鼠体内，由于PDZ蛋白损伤，小鼠对中枢兴奋剂如戊四氮的敏感性提高，也提示PICK1蛋白与中枢兴奋性有关［26］。

2.2.4 PICK1蛋白与药物成瘾性 PICK1蛋白在多巴胺聚集和寻靶中起转运蛋白作用，在甲基苯丙胺药物滥用中是主要靶位。研究发现，PICK1蛋白启动子区rs71372基因与甲基苯丙胺药物滥用存在相关性。尚有研究表明，PICK1蛋白还可能与可卡因成瘾有关［27］。

2.2.5 PICK1蛋白与学习记忆 研究发现，与野生型相比，新生小鼠进行PICK1敲除后，其前脑中的丝氨酸有选择性的降低。由于PICK1-GluR2的相互作用在PICK1敲除型小鼠大脑中被消除，其突触可塑性消失，小鼠表现出在学习过程中的行为缺陷。还有一个有趣的发现，PICK1蛋白的缺失对幼年鼠的突触可塑性并无明显影响，但却能损伤成年鼠的LTP和若干种不同形式的LTD，对PICK1敲除的成年鼠还表现出抑制回避学习能力的减弱，PICK1蛋白对成年啮齿类动物的学习能力是必要的［28］。这些均表明PICK1与酸离子通道的相互作用可能也在突触可塑性、触觉感知以及学习和记忆过程中具有重要作用［29］。

2.3 PICK1蛋白与炎症痛 慢性疼痛常由周围神经损伤和不当使用镇痛剂治疗引起。PICK1在背跟神经节(DRG)和脊髓背侧角，即两个主要的疼痛相关区域中均有表达。PICK1蛋白与ASICs蛋白结合，在胞外感受氢离子的变化并受神经肽的调节，参与神经传导和疼痛等生理病理过程。研究表明，脊柱PICK1通过提高PKCα-介导的GluR2磷酸化作用alabaster侧角神经元的内化参与炎性痛的维持，PICK1敲除能完全阻断外周神经系统损伤引起的机械性疼痛和过敏引起的疼痛。PICK1敲除大鼠在弗氏完全佐剂诱导的炎性痛中，在机械损伤和热刺激时表现出敏感性降低。鞘内注射反义寡(脱氧)核苷酸进行尖锐而迅速的对脊髓PICK1的敲除，也有相似的作用。由对PICK1基因的靶向断裂可推测，PICK1蛋白在外周神经系统损伤引起的机械性疼痛和过敏性疼痛发展过程中是必不可少的［30－31］。

3 PICK1蛋白作为药物靶点的研究进展

已知PICK1参与的蛋白质相互作用与中风、精神分裂症、帕金森综合症、抑郁等多种疾病的发病密切相关。这为PICK1作为药物靶点提供了依据和可能性，最值得关注的方案为利用小分子物质对PICK1与配体蛋白间相互作用进行调节或阻滞，并达到治疗的目的。

PICK1蛋白与配体蛋白的作用过程相似，即通过PDZ结构域的保守序列CPC与配体蛋白C-末端氨基酸残基结合，PDZ结构域参与多种重要的生物学过程，如细胞信号转导、细胞分裂、蛋白质运输、蛋白质降解、细胞骨架组织和基因表达等。近来，还有设想提出PICK1蛋白调节配体蛋白和酸离子的运输是通过调节细胞的氧化还原功能进而影响病理生理过程［32］。

半定量的RT-PCR和蛋白质印记法表明，PICK1在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤细胞中常有过表达，在PICK1 siRNA转染MDA-MB-231细胞后，细胞增殖和菌落形成均有所减少，表明PICK1蛋白与癌症存在密切关系，预示PICK1有作为癌症治疗靶点的可能［33］。同时，研究表明与AMPAR相互作用的蛋白在神经性疼痛中很可能成为治疗的新靶点［34］。还有研究通过建立高血糖诱导的细胞吞噬分子模型，发现PICK1有可能成为糖尿病肾病的治疗靶点［35］。目前，关于PICK1作为药物治疗新靶点最有前景的研究方向是探寻小分子物质作为PICK1蛋白的阻滞剂或调节物［36］。

从PICK1蛋白作为治疗脑缺血、疼痛和可卡因成瘾的潜在药物靶点出发研究，一种小分子抑制剂受到关注，(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯，经由PDZ蛋白与PICK1蛋白相互作用，引入取代基，对(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯的支架进行细微的修饰，变动其构效关系，得出的有效同型物对PICK1蛋白具有阻滞作用。虽然，丙烯酰氨基甲酸丁酯由于毒性运用于人体治疗并不成熟，但研究为小分子物质(如多肽)作为PICK1蛋白阻滞剂提供了可能［37］。

研究发现，安帕金作为阳性AMPAR调节剂，可能是作用于PICK1蛋白，可改善精神分裂症患者的认知功能，并能通过加强抗精神病药物的作用提高AMPAR介导的电流［38］。

由于靶蛋白BARc可能是在脂溶状态下产生，并参与多种生理生化过程，如蛋白质相互作用和蛋白脂质结合。因此，PICK1的BAR结构域也是一个重要的药物作用靶点，通过对BAR脂质结合能力进行调节，影响PICK1蛋白与脂溶性物质的结合能力，调节特定的生理过程也成为有潜力的设计方案［39］。

4 小结与展望

PICK1蛋白在体内多处组织细胞中均有表达，可与酸离子通道及体内多种蛋白通过其PDZ结构域结合，参与肿瘤、神经系统疾病、脑卒中等多项生理病理过程，近年来作为药物作用靶点备受关注。虽然PICK1蛋白生理功能和作用机制尚未完全明确，但目前运用小分子物质阻滞或调节其功能防治相关疾病已成为医药工作者的重要研究方向和热点。因此，深入了解PICK1蛋白的生物学功能，进一步探寻其在疾病发展过程中的作用，不仅有助于阐明疾病的发病机制，也将为以PICK1蛋白为靶点进行药物设计提供新思路。

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