骨质疏松椎体压缩性骨折可注射骨水泥研究进展

陶 晖，张 超，仇志烨，何 勍，崔福斋，阮狄克

随着我国社会老龄人群的增加，有症状的骨质疏松症患者逐年增多。骨质疏松椎体压缩性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF)是造成高龄老人生活质量下降、行动能力受限的重要原因之一。据文献报道，全球65～80岁人群至少有1个椎体发生OVCF的概率为32%，绝经后妇女OVCF的发生率为20%，而且约有1/3患者出现慢性疼痛[1]，严重影响患者的生活质量。因此，OVCF的治疗日益受到人们的重视。传统的保守治疗和开放手术疗效均不理想，近年来经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)和经皮椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)治疗 OVCF取得了良好的效果。它们均是通过微创的方法将骨水泥注入至压缩的椎体内以恢复椎体的高度及力学强度，从而缓解疼痛并减少患者因卧床带来的多种全身并发症[2]。本文就其注入材料——骨水泥的研究进展加以综述。

1 丙烯酸类骨水泥

丙烯酸类骨水泥主要是指聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥，由 PMMA 粉构成的固相和甲基丙烯酸甲酯及少量聚合引发剂、稳定剂和活性剂构成的液相组成，混合后可形成具有可注射性、自固性、可塑性及固化后具有良好的力学性能等特点的骨水泥材料[3]。因此，自1958年Charnley等[4]首次将PMMA应用于全髋置换术后便成为骨科最常用的一种骨水泥材料。1987年Galibert等[5]首次利用PVP技术将PMMA注入血管瘤所致骨质破坏的椎体后，发现可立即缓解患者的长期疼痛。此后，这一技术便广泛运用于治疗OVCF。

但随着PMMA应用患者病例数的不断增加及随访时间的不断延长，发现PMMA亦存在诸多缺陷，如易发生椎旁及椎管内渗漏、弹性模量过高易导致临近椎体骨折、聚合温度过高而损伤周围组织、未聚合的单体会进入血液循环引起心肺毒性、X线下显影不佳、不能降解及无生物活性等[6]，因此近年来研究人员不断对PMMA进行改良。以色列Disc-O-Tech医疗技术公司在传统PMMA基础上改进研发出的Confidence高黏度骨水泥具有瞬间黏度高、聚合温度低(50～60℃)及可注射时间长等优点。蔺福辉等[7]运用这种新型骨水泥治疗OVCF患者65个椎体随访9个月后发现，所有患者疼痛均明显缓解甚至消失，除5个椎体发生椎旁渗漏以外并无其他并发症。通过在PMMA中混入低弹性模量的物质后可有效降低其弹性模量。Lam等[8]将锶羟基磷灰石与PMMA混合后，可使其弹性模量由(2 142±129)MPa降低至(1 785±64)MPa，若再加以15%体积的亚油酸其弹性模量进一步降低至(774±70)MPa，而且能够增强成骨活性。Lewis等[9]发现将PMMA液相中N，N-二甲基对苯胺的含量由2.5%降至0.8%～1.4%，可明显改善其力学性能、聚合能力及最大放热温度，并能延长临床操作时间。这些改良均为PMMA的临床应用提供了更广的空间。

此外，由于PMMA自身X线下并不能显影，而PVP和PKP均需在X线引导下完成，因此PMMA使用时均需加入抗X线的物质，其中最常用的显影剂是BaSO4或ZrO2。但这些物质并不能与PMMA很好的结合，不仅会降低PMMA的力学性能，甚至会引起慢性感染及加速骨吸收[10]。Ricker等[11]通过向PMMA中加入纳米级MgO和BaSO4后发现，不仅可以增强其X线显影性能，而且能够降低其细胞毒性。其他添加的显影材料还有钽粉、钨粉、水杨酸铋、含碘或溴的共聚体等，但这些材料同样会对PMMA的各种性能会产生影响，而且可能会引入一些新的问题，如细胞毒性[12]。因此，显影剂的改良仍需进一步的研究。

2 磷酸钙类骨水泥

磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)是1985年由Brown和Chow共同研制出来的世界上第一种生物活性非陶瓷型骨水泥。它是由1种或几种磷酸钙粉末构成的固相与水、磷酸盐缓冲液或血清等构成的液相组成，混合后会形成具有一定力学强度的可注射骨水泥材料，而且其固化过程中放热慢、升温小，不会造成局部过热，从而克服了PMMA聚合产热过多的缺陷。其终产物羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)与人体骨的无机成分类似，植入体内后并不会引起组织变性或坏死，具有良好的生物相容性。此外，CPC具有骨传导性和骨诱导性，且生物可降解性，体内24周后几乎完全降解[13]。因此，与PMMA相比，CPC具有无可比拟的优势，它是一种集填充与修复于一体的新型生物骨水泥材料，美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于1991年批准用于骨缺损修复。Nakano等[14]利用PVP技术将CPC注入OVCF椎体内随访2年后发现，CPC不仅可以有效缓解疼痛而且可以促进新骨再生。

但CPC同样存在许多缺陷，如存在固化时间较长、机械性能不足、黏结性能差及降解缓慢等，使其临床应用受到一定限制，因此如何改善其性能成为研究重点。目前，针对CPC改良研究最多的则是通过在其液相或固相中添加某些特殊成分构成复合型CPC。Wu等[15]通过研究发现将聚丙烯富马酸盐与双相α-磷酸三钙/HA粉末不同比例混合后，发现可降低CPC聚合温度(38～44℃)，改善力学性能[(61.1±3.7)MPa]和生物降解性能，而且3∶7时性能最佳。Pina等[16]在CPC固相中加入MgO后，不仅会缩短其凝结时间，而且会增加力学性能。Liao等[17]研究发现，将CPC与可降解的聚乳酸乙醇酸(poly lactic acid glyc acid，PLGA)微球混合后可增强其降解性能，12周后体内可完全降解。Ding等[18]将另一种常用医用生物材料丝素蛋白与CPC混合，发现不仅可以有效改善CPC的黏结性能降低心血管并发症发生率，而且能够恢复受损绵羊椎体的骨强度及高度，并与PMMA比较差异无统计学意义。陈垒等[19]采用仿生方法首先将纳米羟基磷灰石与胶原混合研制出与天然骨具有相似微结构的生物材料，然后混入卡拉胶溶液中，制备出黏结性能佳的可注射生物型骨水泥。

为了改善CPC的X线显影性能，Acarturk等[20]在CPC固相中加入BaSO4粉剂后可增强其X线显影性能;但是BaSO4不能被机体吸收，会影响骨的重建，而且作为粉剂会改变CPC的黏稠性能。锶是一种与钙、钡同族的微量元素，不仅具有显影性能，而且可以促进骨形成抑制骨吸收。刘尚礼等[21]将含有锶的可注射羟基磷灰石骨水泥注入36个椎体随访1年后发现，不仅增强了其显影能力，而且具有足够的力学强度以恢复受损椎体高度。最新研究又发现，锶还可以抑制CPC的炎症反应[22]。这些研究显示出含有锶的CPC具有巨大的临床应用潜能。

3 硫酸钙类骨水泥

硫酸钙是由硫酸钙二水化合物组成的矿物质，主要分二水硫酸钙、半水硫酸钙和无水硫酸钙，临床上常用的硫酸钙颗粒人工骨是半水硫酸钙植入体内后逐渐转变为二水硫酸钙晶相，在42℃以下与水接触时可形成特定大小和形状的晶体结构，并具有可塑性、原位自固化性，可根据填充部位制备成各种形状以填充修复骨缺损。研究表明，硫酸钙无毒、异物反应小，作为骨修复填充材料具有以下优点[23-25]:①良好的生物相容性，不会引起炎症反应和免疫排斥反应;②良好的力学性能，有研究表明硫酸钙骨水泥的最大抗压强度(1 659 N)介于PMMA(2 821 N)和CPC(1 011 N)之间;③生物可降解性，植入体内后被完全降解;④良好的微孔性，能为新骨长入提供足够空间;⑤骨传导作用，可促进新骨再生。因此，硫酸钙骨水泥作为一种生物型骨填充材料被临床广泛应用。

但是在临床的实际应用过程中，发现硫酸钙骨水泥存在凝固时间较长、降解速度太快及力学性能不足等缺陷，因此仍需对普通硫酸钙骨水泥进行改良。美国Wright医疗技术有限公司与美国石膏公司合作研制出一种获得专利的医用硫酸钙骨替代物OsteoSet[26]，该产品纯度高，晶体结构均一，植入体内后吸收速率稳定，与新骨形成相适应，已于1996年获得FDA认证并予同年获得欧洲CE(Conformite Européenne)标志。此后，经过临床上上万例的使用进一步证明了其安全可靠。但这种产品需要预先定型，无法注射。随后，该公司又发明了微创、可注射型植骨材料(minimally-invasive injectable graft，MIIG)[27]。MIIG是由特制的硫酸钙粉和相应的稀释剂组成，手术使用时配置成糊状，经特制的针筒注入骨缺损区。大约5 min后固化，其强度与松质骨相当，而且固化过程中产热少，局部温度低于30℃。

此外，有研究表明通过向硫酸钙骨水泥中加入一些力学性能更佳、降解速度较慢、抗稀散性能佳等的材料可有效改善其性能。席焱海等[28]研究发现，纳米HA与硫酸钙复合具有良好的注射性能和黏结性能，而且两者1∶1混合时最佳。Mamidwar等[29]用聚乳酸材料与其复合后发现，该材料需要16周才能彻底吸收，更有利于骨修复。Liu等[30]基于仿生骨的原理将纳米羟基磷灰石/胶原与硫酸钙混合后，发现不仅可延长其凝结时间，增强临床可操作性，而且可以增强硫酸钙的生物活性。Yang等[31]向硫酸钙中以1∶1加入β-磷酸三钙后发现同样可以将硫酸钙的降解延缓至36周，且比PMMA具有更佳的生物耐受性和相容性。近年来，由硫酸钙和磷酸钙复合而成的新型骨水泥geneX®，不仅具有良好的生物相容性和骨诱导性，而且其力学强度可满足椎体填充材料要求[32];此外，其易掌握最佳注射时间，不易渗漏，展现了巨大的临床应用价值。

4 展望

理想的OVCF填充材料应具备以下条件:①良好的生物相容性;②良好的力学性能;③具有骨诱导功能;④可降解;⑤可注射;⑥临床操控性佳;⑦X线显影佳等。而目前临床上所使用的PMMA、CPC和硫酸钙3类骨水泥均不能满足上述所有条件且各有利弊。针对这3类骨水泥性能进行改良的研究很多，虽取得了一定的进展，但均缺乏自体骨的对照研究，而且以基础研究为主，缺乏临床研究。至于各种新型骨水泥能否应用于临床，由于临床资料的缺乏，目前状态只是见仁见智。

那么生物型骨水泥能否代替传统PMMA骨水泥，目前尚无定论。Zhu等[33]通过比较了 PMMA、CPC和硫酸钙骨水泥治疗山羊腰椎骨缺损的疗效后发现，CPC和硫酸钙虽然不能像PMMA那样可以恢复椎体高度至正常水平，但也具有足够的力学强度以恢复骨折椎体部分力学强度，而且CPC和硫酸钙能够明显促进新骨形成，且硫酸钙更佳。因此，他们认为将来可用CPC和硫酸钙代替PMMA。但Blattert等[34]通过一项前瞻性随机对照临床研究比较了CPC和PMMA治疗OVCF后发现，CPC由于在其抗弯曲、压缩和剪应力方面显著低于PMMA，故治疗失败率和高度恢复丢失的风险均高于PMMA。Galovich等[35]进一步通过山羊动物模型从生物力学、组织学及组织形态学比较了CPC和PMMA治疗OVCF后发现，CPC与PMMA相比并无明显优势，而且CPC在骨重建性能并不佳，因此他们并不认为生物型骨水泥能够代替PMMA。近年来模拟人骨质特点研制出来的生物活性复合物Cortoss骨水泥展现出了巨大的临床应用潜能，2年临床随访发现[36]，其在缓解疼痛和改善生活质量方面不仅与PMMA作用相似，而且弥补了PMMA许多缺点，如生物相容性差、聚合时产热高等;目前欧洲已应用于临床，而美国尚处于临床试验阶段，有望成为PMMA良好的替代品。

由上可见，生物型骨水泥虽已取得了良好进展，但目前仍不能在临床上完全取代PMMA。OVCF的主要治疗目的是恢复并维持压缩椎体原有高度及力学强度从而缓解疼痛。近期疼痛的缓解主要是通过骨水泥良好的力学性能发挥作用，然后通过自身骨的再生、修复和重建以维持其远期疗效。因此，如何提高PMMA的骨传导或骨诱导功能促进骨质再生以及如何改善生物型骨水泥的力学性能依然是今后研究的主要方向，且应基础与临床相结合。

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