阿司匹林抵抗与中医药治疗研究进展

张 滕，郭利平

阿司匹林自20世纪70年代起作为抗血小板药物被广泛应用于心脑血管疾病的一、二级预防，可减少高危病人心肌梗死、心源性猝死及脑卒中的危险性。但有研究发现，部分病人在长期规律服用小剂量阿司匹林的情况下，仍有心脑血管事件的反生，故提出了阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的概念。国外研究发现，AR的发生率为8%～45%或5%～60%［1］。目前，AR主要分为临床AR和生化AR两种。前者是服用常规剂量的阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生，而后者指口服阿司匹林后在实验室一种或多种血小板功能检测中，AR无法产生预期效果，如不能有效抑制血栓素A2（TXA2）的合成或抑制血小板的聚集功能［2］。本文就AR发生机制及中医药防治AR的认识等作一综述。

1 AR机制

目前对AR的可能机制研究主要集中在以下方面。

1.1 临床因素 ①病人依从性不良：如临床研究中研究对象因担心药物不良反应或重视程度不够而导致，从而是AR的发生率可能被高估。②药物相互作用：在心血管疾病的二级预防中，病人往往需要同时服用降脂药、降糖药及其他非甾体类抗炎药等，这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用［3］。③有效剂量存在个体差异：由于个体差异的存在，目前所有的研究尚未形成一个最佳计量。对于对阿司匹林敏感的群体，只需最小剂量（50mg／d～75mg／d）就可以达到预防的目的，对于较不敏感人群，即使加大剂量，效果也往往不太理想，Altman等［4］研究发现，在出现AR的病人中，相当比例的个体对AR治疗反应与药物剂量有关。④肠道吸收减少：普通制剂的阿司匹林在摄入30min～40min后或肠溶剂的阿司匹林在摄入3h～4h后，其血药浓度即达峰值。小剂量的肠溶性AR也许不能完全抑制血小板聚集［5］，但此结果尚存争议。此外，病人基础情况即年龄、性别、吸烟与否及相应的病史如肥胖症、高脂血症等都可能影响阿司匹林的药物疗效，有研究显示女性更易发生AR［6］。

1.2 基因多态性 ①血小板GPⅡb／Ⅲa受体多态性：血小板GPⅡb／Ⅲa受体是血小板活化的最终通路，对血小板聚集非常重要，其常见突变为血小板 GPⅢa的脯氨酸－33（pro－33，即P1A2）取代亮氨酸－33（Leu－33，即P1A1），P1A1／A2多态性，与纤维蛋白原对受体的结合作用增强有关。Cooke等［7］通过研究冠心病病人发现磷脂酶A2（PLA2）是影响阿司匹林疗效的一个重要因素。②环氧和酶（COX）：COX是合成前列腺素途径中的关键限速酶，在人体内以两种形式存在，即COX－1及COX－2。Macchi等［8］提出不同个体之间存在COX－1基因单核苷酸多态性（SNPs）现象，这种多态性可影响COX－1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林的敏感性不均一，结果使COX－1不能被阿司匹林灭活，从而影响阿司匹林的抗血小板作用。COX－2在部分细胞低表达，只有受到炎症等刺激后才会在平滑肌、内皮细胞和血小板上表达增加，阿司匹林对COX－1的抑制比对COX－2的抑制强170倍左右，Gonzalez－Conejero等［9］在研究 COX－2的 G765C多态性是否与阿司匹林敏感性相关时发现突变体－765C等位基因与野生型相对11－脱氢TXB2产生较大抑制，但由于该研究样本量较小，还需进一步研究。但也有研究并不支持该观点，Takahashi等［10］通过检测基因型和 Western blot分析COX－1和COX－2蛋白表达水平，发现COX－1和COX－2基因多态性与血小板对阿司匹林反应的多样性无关。③二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y1基因多态性：Jefferson等［11］研究发现携带ADP受体基因P2RY1893C＞T者发生AR的可能性较无变异者高3倍。④其他：编码凝血蛋白，例如Ⅷ因子的基因多态性，AR可能与导致ⅧA亚单位的突变Leu34多态性有关，该突变实际上并不与血小板功能直接有关。

AR现象的存在，使得阿司匹林是否用于心脑血管疾病的防治存在争议，且有研究显示，亦有其他抗血小板类药物存在抵抗现象，例如氯吡格雷［12－14］。目前，关于AR机制的研究还不够全面系统，鉴于这种机制的复杂多样性，中药对疾病防治多靶点、多环节、多途径的干预特点成为独特优势。当前，已有不少研究发现中药可以减少AR问题。

2 中医药治疗

依据中医理论，对于阿司匹林抵抗人群，心脑血管疾病得不到有效地预防和控制而反复发作，病程较长，久病入络，血行滞涩，化而为瘀，瘀阻血脉，久瘀郁而化毒，最终邪阻络脉致疾病发生。因此，据此特点，对于AR人群，可以考虑采用具有益气活血、益气养阴、活血化瘀、化痰通络等功效的中药进行替代或联合治疗，发挥中药辨证论治和整体调节的优势，同时还可对病人伴发的其他高危因素如高脂血症等调节，从而最大程度的解决AR问题。刘新灿等［15］在通心络胶囊对冠心病病人阿司匹林抵抗的影响研究中发现，对于冠心病AR病人，通心络有较好效果，与阿司匹林联用效果更明显，两组血小板聚集率均明显降低。张妍等［16］研究也证实通心络治疗 AR是有效的。吴效芳［17］发现蚓激酶能抑制血小板功能，改善临床AR现象。柴志强等［18］为探讨复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗病人的干预效果，进行分组试验，结果显示，阿司匹林＋复方丹参滴丸组血小板聚集率的下降明显优于单用复方丹参滴丸组。孙根义等［19］亦发现了复方丹参滴丸在降低AR病人血小板聚集率方面具有一定疗效。陈静等［20］在芪参益气滴丸干预冠心病病人阿司匹林抵抗现象的有效性评价中发现，单用芪参益气滴丸或与阿司匹林联用均可使血小板最大聚集率下降，消除AR现象。吴同和［21］在血府逐瘀汤干预阿司匹林抵抗病人血小板聚集的研究中发现，该中药复方联合AS可显著降低AR病人以ADP和花生四烯酸为诱导剂的血小板聚集值。任德旺等［22］研究表明中药参蛭心脑通胶囊和复方丹参片可替代小剂量阿司匹林安全有效地预防缺血性心脑血管病。李彬等［23］研究发现三七总苷对ADP诱导血小板聚集率有一定的降低作用。

3 小 结

心脑血管疾病的病因和发病机制非常复杂，阿司匹林不可能使所有病人免于心脑血管事件。AR的存在提醒医务工作者在临床抗血小板治疗中存在的问题，综合考虑病人的病理状态，用药顺应性，药物间相互作用等多种可能影响抗血小板药物疗效的因素。我国有着悠久的中医文化及丰富的中医药资源，在防治心脑血管疾病方面积累了不少经验，未来对AR高危病人，结合中医药治疗，针对不同的群体进行AR防治是一条值得探索的道路。

［1］ Dorsch MP，Lee JS，Lynch DR，et al.Aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease with and without a history of myocardial infarction［J］.The Annals of Pharmacotherapy，2007，41（5）：737－741.

［2］ Kuliczkowski W，Witkowski A，Polonski L，et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs：A position paper of the working group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society，endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart，2009，30（4）：426－435.

［3］ Hanjis C，Frishman WH，Lerner RG，et al.Aspirin resistance：Mechanisms and clinical implications［J］.Cardiol Rev，2006，14（1）18－25.

［4］ Altman R，Luciardi C，Muntaner J，et al.The antithrombotic profile of aspririn resistance，or simply failure［J］.Thromb J，2004，2：1.

［5］ Cox D，Maree AO，Dookie M，et al.Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low－dose aspirin in healthy volunteers［J］.Stroke，2006，37（8）：2153－2158.

［6］ 金英玉，刘倩，于修楠，等.心脑血管疾病病人心率变异性与阿司匹林抵抗的研究［J］.中国实验诊断学，2011，15（9）：1494－1496.

［7］ Cooke GE，Liu Stratton Y，Ferketion AK，et al.Effect of platelet antigen polymorphism on platelet inhibition by aspirin，clopidogrel，or their combination［J］.Am Coll Cordiol，2006，47（3）：541－546.

［8］ Macchi L，Christiaens L，Brabant S，et al.Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate［J］.Thromb Res，2002，107（122）：45－49.

［9］ Gonzalez－Conejero R，Rivera J，Corral J，et al.Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals：Heterogeneous response or aspirin failure？［J］.Stroke，2005，36（2）：276－280.

［10］ Takahashi S，Ushida M，Komine R，et al.Platelet responsiveness to in vitro aspirin is independent of COX－1and COX－2protein levels and polymorphisms［J］.Thromb Res，208，121（4）：509－517.

［11］ Jefferson BK，Foster JH，Mccarthy JJ，et al.Aspirin resistance and a single gene［J］.Am Cardiol，2005，95（15）：805－808.

［12］ Lev EI，Patel RT，Maresh KJ，et al.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention：The role of dual drug resistance［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（1）：27－33.

［13］ Wang TH，Bhatt DL，Topol EJ.Aspirin and clopidogrel resistance an emerging clinical entity［J］.Eur Heart，2006，27（6）：647－654.

［14］ 张春英.冠心病介入治疗病人氯吡格雷抵抗的研究进展［J］.心血管病学进展，2011，32（5）：663－666.

［15］ 刘新灿，胡宇才，朱明军.通心络胶囊对冠心病病人阿司匹林抵抗的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2006，4（6）：545－546.

［16］ 张妍，梁静，周玉杰，等.通心络有效干预阿司匹林抵抗现象的临床观察［J］.中国综合临床杂志，2006，22：778－779.

［17］ 吴效芳.蚓激酶干预冠心病病人阿司匹林抵抗20例临床观察［J］.中国现代药物应用，2010，4（3）：170.

［18］ 柴志强，魏立，丁钰.复方丹参滴丸干预阿司匹林抵抗的临床试验［J］.实用医药杂志，2008，25（4）：387－389.

［19］ 孙根义，张颖，吴畏，等.复方丹参滴丸治疗冠心病阿司匹林抵抗214例临床疗效观察［J］.世界中医药，2011，6（4）：301－302.

［20］ 陈静，屈大展，王瑞莹.芪参益气滴丸干预冠心病患者阿司匹林抵抗现象的有效性评价［J］.中草药，2008，39（1）：96－97.

［21］ 吴同和.血府逐瘀汤干预阿司匹林抵抗患者血小板聚集的研究［J］.时珍国医国药，2012，23（6）：1586－1587.

［22］ 任德旺，韩海俊，孙清萍，等.参蛭心脑通胶囊、复方丹参片与小剂量阿司匹林预防缺血性心脑血管病的长期效果和安全性对比分析［J］.中国现代临床医学杂志，2008，7（6）：38－39.

［23］ 李彬，毛静远，王强，等.三七总苷对阿司匹林抵抗影响的临床观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2007，5（7）：579－581.