脂联素瘦素及胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的关系

陈海英

(广东省中山市人民医院消化内科， 广东 中山 528400)

脂肪肝属于一种常见的弥散性肝病，随着社会经济增长，人们生活水平的提高，生活方式也在改变，再加上人口老龄化的原因，脂肪肝及相关疾病的患病率将持续增长，人类的健康水平受到严重的威胁[1]。脂肪肝可分为非酒精性和酒精性脂肪肝，在我国以非酒精性脂肪肝最为常见。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)属慢性肝脏疾病，临床上常合并肥胖及肥胖相关性疾病如糖尿病、高血压等。脂联素能抑制氧化应激、改善胰岛素抵抗及炎症反应，在NAFLD的形成和进展中具有抑制作用。瘦素是由脂肪细胞分泌的一种属于肥胖基因编码的分泌型激素，同样与NAFLD密切相关。本研究旨在探讨脂联素、瘦素及胰岛素抵抗与NAFLD的关系，以了解NAFLD发病危险因素及发病机理。回顾分析2008年1月至2010年8月我院门诊及住院患者的临床病历资料，结果现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择诊断明确的非酒精性脂肪肝患者60例，男性32例，女性28例，平均年龄48.61±13.51岁;酒精性脂肪肝患者60例，男性31例，女性29例，平均年龄49.53±11.62岁;另择60例健康人作为正常对照，男性29例，女性31例，平均年龄(48.49±16.75)岁。同时各病例组内按生化、影像或病理结果分为单纯性脂肪肝亚组和脂肪性肝炎亚组。所有病例均符合2006年中华医学会脂肪肝的诊断标准。

1.2 方法:研究对象禁食12 h后，次晨采静脉血，分离血浆，保存于-20℃低温冰箱。检测血清脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素等脂肪细胞因子水平。同时检测肝功、血脂等生化指标、胰岛素抵抗指数等。血清脂联素水平采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测;血清瘦素测定采用放射免疫分析法，试剂盒购自解放军总医院放射免疫研究所，按说明书操作。血清胰岛素(FINS)用化学荧光法检测;空腹血糖(FBG)使用全自动生化分析仪测定。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG(mmoL/L)×FINS(mU/L)/22.5。

1.3 统计学处理:采用SPSS 12.0软件进行统计分析，对于正态分布的资料用(±s)表示。不同组间各测量指标的差异采用t检验。采用Pearson相关系数分析各测量指标的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组之间指标比较:病例组、对照组血清脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素等脂肪细胞因子水平比较，非酒精性脂肪肝组的脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素指标的水平均高于正常对照组，经统计学分析差异具有显著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝组的脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素指标的水平均高于正常对照组，经统计学分析差异具有显著性，P＜0.05。非酒精性脂肪肝组与酒精性脂肪肝组的各指标水平差异不具有显著性，P＜0.05。结果见表1。

表1 病例组和对照组各指标比较

2.2 单纯性脂肪肝亚组和脂肪性肝炎亚组比较:病例组内单纯性脂肪肝亚组和脂肪性肝炎亚组各脂肪细胞因子水平比较，非酒精性脂肪肝组中，单纯性脂肪肝亚组的脂联素水平高于脂肪性肝炎亚组，差异具有显著性，P＜0.05。酒精性脂肪肝组中，单纯性脂肪肝亚组的脂联素水平高于脂肪性肝炎亚组，差异具有显著性，P＜0.05。结果见表2。

表2 单纯性脂肪肝亚和脂肪性肝炎亚组各指标比较

2.3 各指标之间的关联性:脂联素与抵抗素、HOMAIR具有相关性，P＜0.05。瘦素与抵抗素、HOMA-IR具有相关性，P＜0.05。内脂素与抵抗素、HOMA-IR具有相关性，P＜0.05。结果见表3。

表3 各指标之间关系性相关

3 讨论

脂肪肝可分为酒精性和非酒精性脂肪肝两种，NAFLD是以纤维化和炎症为特征，属于肝实质细胞脂肪贮积和细胞变性并非过量饮酒史所致的疾病[2]。NAFLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化、肝癌等。据报道，肝内脂肪过度积聚在成人中的比例约为20.0%-30.0%，其中非酒精性脂肪肝约占10%。近年来，NAFLD是肝病的研究热点，呈现发病年龄低龄化的趋势，且患病率高，慢性进展。由于是隐源肝硬化的主要成因，可发展为终末期肝病，肝细胞癌的发生可能与其都有一定的相关性。研究指出2型糖尿病、高脂血症、肥胖症是引发NAFLD的重要危险因素。

胰岛素抵抗作为糖尿病、脂肪肝及心血管病发病的中心环节，在NAFLD的发生、发展过程中发挥基础的作用，NAFLD病情进展情况与胰岛素抵抗水平密切相关[3]。胰岛素抵抗依靠高胰岛素血症和高脂血症在肝细胞内储积脂肪，形成一个胰岛素抵抗与脂肪储积的恶性循环。胰岛素抵抗是贯穿多种代谢相关疾病的主线，其作为脂肪性肝病形成的“初次打击”被广泛接受。

脂联素(Adiponectin，APN)是脂肪组织所表达和分泌的多种产物中与胰岛素抵抗关系最紧密的一个特异性细胞因子，是胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝的保护因子。其可以减轻非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗，抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪氧化分解、减轻餐后血清游离脂肪酸(FFA)的升高，增强周围组织对胰岛素的敏感性，抑制炎症因子产生，从而阻断非酒精性脂肪肝的形成与进展。Masc等[4]发现脂联素水平与肝脏脂肪变性程度、炎症和纤维化程度呈负相关。各种原因造成的低脂联素血症或脂联素生物活性下降都能导致肝脏代谢障碍甚至肝病。低脂联素血症是NAFLD发生的早期事件，也是导致肝脏脂肪蓄积甚至肝纤维化的原因。Hui等[5]认为低脂联素水平是NAFLD肝脏脂肪变性以及炎症的独立影响因素。低脂联素水平还可能直接引起肝细胞代谢功能障碍，而导致肝脏炎症及纤维化。

瘦素以结合瘦素和游离瘦素两种形式存在。前者与可溶性瘦素受体(sOB-R)结合失去了生物学效应，后者还具有生物学活性。sOB-R水平升高，瘦素水平就会降低[6]。瘦素可以抑制食欲，抑制脂肪合成以及促进外周脂肪分解等一系列方式调节体脂肪的稳定。

实验结果显示两组血清中瘦素水平均高于对照组，差异具有显著性，P＜0.05。血清瘦素可预示肝脏脂肪变性严重程度，无法预示肝脏纤维化或炎症的严重度。目前不能明确瘦素抵抗机制，高瘦素水平可能不仅无法帮助肥胖患者控制体重，还可能促进胰岛素抵抗，游离脂肪酸因胰岛素信号传导异常而在肝细胞中堆积。两组脂联素水平均低于对照组，差异具有显著性，P＜0.05。脂联素分泌随脂肪容量增大而减少，不同于其他脂肪细胞因子。脂联素水平与HOMA-IR密切相关，可属胰岛素促泌剂，在一定程度上依赖于糖浓度。在高糖情况下促进胰岛素分泌，在低糖时抑制胰岛素分泌，起到保护胰岛β细胞的作用。如果脂联素表达缺失，就会降低于肌肉中的脂肪酸转运蛋-1mRNA水平，减弱由IRS-1介导的胰岛素信号，以至于引起严重的HOMA-IR;而脂联素表达增加时，可通过促进解偶联蛋白2、解偶联蛋白3和脂肪酸氧化酶的表达实现改善HOMA-IR[7]。两组的内脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均高于对照组，内脂素使用葡萄糖和脂肪库快速合成三酰甘油，导致存在于前脂肪细胞中的三酰甘油的富集。正常人的脂肪代谢能够动态调节并保持平衡状态，而出现HOMA-IR时，引发激素敏感性脂肪酶活跃，脂肪组织大量运作。实验显示非酒精性脂肪肝组和酒精性脂肪肝组脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素、HOMA-IR水平均无明显差异，而单纯性脂肪肝亚组与脂肪性肝炎亚组的脂联素水平有显著性差异，P＜0.05。瘦素、内脂素、抵抗素有差异，但不具有显著性。

[1]李琪，王晓峰.非酒精性脂肪肝血清脂联素与胰岛素抵抗及铁代谢的相关性[J].东南大学学报(医学版)，2010，29(3):322-325.

[2]李海涛，张志坚，林克荣，等.非酒精性脂肪肝患者血浆抵抗素水平测定及与胰岛素抵抗的相关性[J].山东医药，2009，49(23):34-35.

[3]范彦，黄晓东，张恒，等.非酒精性脂肪肝患者血清瘦素及可溶性瘦素受体的变化[J].临床荟萃，2009，24(7):584-586.

[4]Masc G，Gambino R，Durazzo M，et al.Hypoadiponectinerria predocte the severity of hepatic fibrosis and pancreatic betacell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoblic steatohepatitis[J].Am Gastroenterol，2005，100:2438-2446.

[5]Hui JM，Hodgs A，Farrell GC，et al.Beyond insulin resistance in NASH:TNF-alpha or adiponectin[J].Hepatology，2004，40:46-54

[6]叶柱均，林婉媚，叶淑霞，等.酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝患者生化指标的比较分析[J].医学检验，2009，6(23):67-69.

[7]李异玲，杨 淼，傅宝玉，等.非酒精性脂肪肝患者血清内脂素的变化及意义[J].山西医药杂志，2011，40(7):705-706.