抗菌药物结晶性头孢噻呋游离酸最新研究进展

宋福杰，刘明春，符 特，焦 阳，姜喜平

（1.罗定职业技术学院，广东 罗定 527200；2.沈阳农业大学 畜牧兽医学院；3.沈阳市兽药饲料监察所）

抗菌药物结晶性头孢噻呋游离酸最新研究进展

宋福杰1，刘明春2，符 特1，焦 阳3，姜喜平1

（1.罗定职业技术学院，广东 罗定 527200；2.沈阳农业大学 畜牧兽医学院；3.沈阳市兽药饲料监察所）

头孢噻呋作为第三代头孢菌素的代表药物因其广谱抗菌效果被广泛使用，头孢噻呋钠具有药效持久的特点，它在动物体内可与蛋白质进行可逆性结合，形成杀菌力库存，并且头孢噻呋分子结构稳定，不易产生抗药性或交叉抗药性，而被广泛的应用在兽医临床上.美国瑞辉公司推出了头孢噻呋新剂型：Excede，即结晶性头孢噻呋游离酸（ceftiofur crystalline free acid,简写CCFA），这种药物给药部位很独特，第一种对给药部位与头部相连的耳朵基部（BOE），第二种给药部位是采用耳朵背部1/3处注射药物（MOE）.给动物单剂量注射CCFA后，可以在7天内维持较高的血药浓度，而且因其独特的注射部位和良好的消除半衰期，动物的注射部位的药物残留小，此药主要用于泌乳牛时，使用药物后牛奶不存在废弃气期.在国内，关于GGFA的药物报道很少，因此对CCFA的研究进展进行了概括.

结晶性头孢噻呋游离酸；CCFA;MOE;BOE;研究进展

1 理化性质

CCFA属于头孢噻呋结晶性状的化合物，其分子名为：7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亚氨基)乙酰氨基]-3-[ (2-呋喃羰基)硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸.化学结构式如图一，分子式为Cl9HI7N507S3，分子量为523．55.头孢噻呋为类白色粉末，不溶于水.PH 为7时的溶解度为8 mg／mL，热分解温度为212℃.每毫升EXCEDE灭菌混悬剂CCFA与200 mg的头孢噻夫相当.

图1 结晶性头孢噻夫游离酸的分子结构式

2 CCFA作用机制及特点

CCFA具有很强的抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性及其一些厌氧菌均有其独特的药效，甚至对能产生β一内酰胺酶的细菌也有其独特的杀菌作用.其作用机理与其他β一内酰胺类药物相同，能有效的与细菌的受体结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁合成羧肽酶、转肽酶、、内肽酶，阻止肽链交叉联结延长，让细菌的细胞壁不能生成，因此将会在细菌繁殖期的高峰有效的杀灭细菌.

3 CCFA抗菌活性

CCFA对因溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血菌这些能够引起呼吸系统疾病如牛败血病及肺炎的细菌有特效.另外，此种药物也被应用在因胸膜肺炎放线杆菌，猪链球菌，S.parasuis和P.multocida细菌引起的猪的呼吸系统疾病，这几年，此种药物相继的在大象等动物身上均有使用，本文就其最新研究进展进行综述.

通过对牛的体外抑菌试验表明[1]，CCFA对溶血性巴氏杆菌的抑制50％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.06μg/mL；对出血败血性的巴氏杆菌抑制50％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.03μg/mL；对睡眠嗜血菌的抑制50％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％细菌生长的最低药物浓度为不大于0.03μg/mL.

给牛按照每公斤体重6.6毫克当量注射药物后，依据标准化的扩散技术和标准化的稀释法进行分析和判断，以抑制50％细菌生长的最低药物浓度值以及disk(30μg)的扩散数据为依据.区带直径不小于21毫米，抑制50％细菌生长的最低药物浓度值不大于2.0μg/mL，为易感染的；区带直径为18-20毫米，抑制50％细菌生长的最低药物浓度值为4μg/mL即为缓冲区；区带直径不大于17毫米，抑制50％细菌生长的最低药物浓度值为不小于8.0μg/mL就是为耐药性的.

4 药代动力学

药物动力学(pharmacokinetics)亦称药动学，是一门药理学与高等数学、化学动力学、分析化学等基础学科紧密联系的边缘学科.CCFA的药代动力学特征为经单剂量耳后皮下注射药物后，该药物可在体内维持较长时间的血药浓度，表观分布容积大，生物利用度高，注射部位的药物残留少，药物的消除半衰期长，可以在7-10天内维持有效的血药浓度.能维持7天，消除缓慢，

Adkesson MJ等[2]对CCFA对亚洲象的药物代谢动力学进行了研究，试验动物是11头健康的成年亚洲象，以6.6mg/kg剂量经耳部皮下注射头孢噻呋晶体游离酸（CCFA），在给药0.5，1，2，4，8，12，24，36，48，72，96，120，144，和168小时后经颞后动脉无菌采集血液样本静脉收集血液样本，之后用高压液相色谱-串联质谱法测定血浆中去呋喃甲酰基头孢噻呋的药物浓度.通过非房室药代动力学方法对数据进行分析.结果表明，去呋喃甲酰基头孢噻呋最大血药浓度的为1.36±0.74微克/毫升，血药浓度的达峰时间是4718±31.30小时.曲线下面积为2278±55.8微克·小时/毫升，药物在体内的滞留期为158.2±90.2小时.消除半衰期为83.36±30.01小时.这次试验结果表明亚洲象对CCFA具有耐受性，这种药物可以使用在亚洲象上，给药剂量可以为6.6毫克/公斤，具体给药剂量要依据病情确定.给药方式可采用耳后皮下注射，在历时168小时的研究期间，去呋喃甲酰基头孢噻呋始终可以保持大于0.25微克/毫升有效药物浓度，因此一次给药CCFA后，可以在亚洲象体内维持7天至10天的抗菌活性.

Saint Louis等[3]曾对球蟒的药代动力学进行分析，试验对象是6条成年健康球蟒，给药方式为肌肉注射，剂量为15 mg/kg，在给药后0.5，1，2，4，8，12，18，24，48，72，96，144，192，240，288，384，480，576，720，864小时后采集血样，采用高效液相色谱仪对血样进行分析，结果表明，皮下注射CCFA后，血药浓度的达峰时间是（Tmax）的2.17+/-0.98小时，最大血药浓度（Cmax）为7.096+/-1.95微克/毫升，并发生在.曲线下的面积是74.59+/-13.05微克XH /ml，消除半衰期为64.31+/-14.2小时.平均停留时间为46.85+/-13.53小时.试验结果表明，球蟒对15mg/kg的CCFA耐受性良好，单剂量（15毫克/千克）的剂量可以维持5天的有效药物浓度.

McLaughlin等[4]对CCFA对奶牛的急性子宫炎的药效学进行了研究，结果表明，奶牛对CCFA具有较强的耐受性，奶牛的治愈率显著提高.

Hope KL等[5]曾试验对象是20只成年美国黑鸭，肌肉注射10毫克/公斤的CCFA，将鸭分成两组，给药后0.25，0.5，1，2，4，8，12，48，96，144，192和240小时或0.25，0.5，1，2，4，8，24，72，120，168和216小时后采取血样.采用高效液相色谱仪对血样进行分析，结果表明，血药达峰时间是24小时，达峰浓度为13.1微克/毫升，药物可以在体内维持73.3小时的有效血药浓度，消除半衰期为32.0小时，药时曲线下面积为783小时?微克/毫升.以此剂量给药，推荐给药间隔时间为3天.

Dechant等[6]曾对六只成年健康雄性羊驼皮下注射6.6毫克/千克的CCFA,，之后从颈静脉取血样，用高效液相色谱法对头孢噻呋及其代谢产物去呋喃甲酰基头孢噻呋进行测定，结果表明，血药浓度达峰时间为36小时，血药的峰浓度为2.7微克/毫升，药时曲线下面积为199.2微克·小时/毫升，消除半衰期为44.7小时.经过休药期后，再对这6只羊驼进行试验研究，给这些羊驼以每五天的时间间隔给羊驼皮下注射6.6毫克/千克CCFA，共注射3次，试验结果表明，血药达峰时间为2.0微克/毫升，达峰时间为（17.3± 16.3小时）;药时曲线下面积为216.8微克?小时/毫升，消除半衰期为65.9小时.结果表明，间隔给药的药物效果明显强于一次性给药浓度.

5 不良反应和注意事项

CCFA无致癌，致畸和遗传毒性，不会诱导基因突变.皮下注射CCFA后除注射部位会局部褪色或者小面积出血外，无其他显著副作用.但该药物在注射过程中，对注射技术要求严格，若技术失误会导致动物死亡.此药为动物专用药物.

〔1〕宋福杰，刘明春，符特.兽用抗菌药物结晶性头孢噻呋的研究进展.安徽农业科学，2008，31（8）：95-98.

〔2〕Adkesson M J,Junge RE,Allender MC,,et al.Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur crystalline-free acid formulation in Asian elephants (Elephas maxim us).[J] Am JVet Res,2012 Oct;73(10):1512-8.

〔3〕Saint Louis Zoo,1 Government Drive,St.Louis,et al Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur formulation (ceftiofur crystalline free acid) in the ball python (Python regius). [J]Zoo W ildl Med.2011 Sep;42(3): 444-50.

〔4〕SM cLaughlin CL,Stanisiewski E,Lucas MJ,et alEvaluation of two doses of ceftiofur crystalline free acid sterile suspension for treatment of metritis in lactating dairy cows.JDairy Sci.2012 Aug;95(8):4363-71.

〔5〕Hope KL,Tell LA,Byrne BAet al.Pharmacokinetics of a single intramuscular injection of ceftiofur crystalline-free acid in American black ducks (Anas rubripes).Am JVet Res.2012 May;73(5):620-7.

〔6〕Dechant JE,Rowe JD,Byrne BA,Pharmacokinetics of ceftiofur crystalline free acid after single and multiple subcutaneous adm inistrations in healthy alpacas(Vicugna pacos).J Vet Pharmacol Ther. 2012 Apr 5. doi: 10.1111/j.1365-2885.2012.01395.x.

S859.79+9.1

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