胰岛素强化治疗对严重创伤患者伤后蛋白质代谢的影响

闫柏刚，任小宝，赵晓东，李 华，刘 薇，赵文凤

严重创伤、感染等应激状态下，机体发生胰岛素抵抗，因而对促进合成的胰岛素等激素因子敏感性下降，蛋白质代谢表现为合成减弱、分解增强，且与创伤严重程度呈正比。肌肉分解和蛋白代谢产物可以反映机体尤其是骨骼肌分解代谢的状况，而血清蛋白水平可以反映蛋白质分解与合成的情况。本研究通过创伤后早期应用胰岛素强化治疗，探讨该疗法对创伤后蛋白质代谢和氮平衡的影响。

临床资料

1 一般资料

60个病例来源于2010年1月～2011年12月重庆市第三人民医院急诊科和第三军医大学第一附属医院急救部收治的严重创伤患者。男性48例，女性12例;年龄18～67岁，平均(39.4±9.5)岁。损伤评分(ISS)＞16分(26～58分)。致伤原因为烧伤、道路交通伤、坠落伤、爆炸伤、刀刺伤。入组条件:(1)ISS＞16分;(2)接诊后3次血糖值均＞9mmol/L;(3)入组前筛查糖化血红蛋白(HbA1c)，高于正常参考值(4.5% ～ 6.3%)者剔出。随机配对原则分为胰岛素强化治疗组(强化组)和常规治疗组(对照组)，每组各30名患者。配对条件:(1)ISS分值最高之解剖部位相同，且相差6分以内;(2)年龄相差10岁以内;(3)体重相差10kg以内;(4)入组前筛查糖化血红蛋白，高于正常参考值(4.5% ～6.3%)者，从治疗组与对照组中排除。

2 胰岛素强化治疗方案

强化组病人入院后，立即开展胰岛素强化治疗(需急诊手术病人强化治疗在术后开始)，初始胰岛素泵入速度 2～4u/h，目标血糖值控制在 6～8mmol/L，治疗中以每2h间隔监测外周血糖。根据血糖监测值变化随时调节胰岛素泵入量，直至胰岛素减量并撤药后24h血糖不超过8mmol/L。对照组同以往临床治疗常规，一般不给予胰岛素。两组如需全胃肠外营养治疗，所需胰岛素正常给予，每2h 1次监测外周血糖。

3 观察指标

在强化治疗前、治疗开始后(对照组为伤后同一时相点)1、3、7、14、21、28d 晨起取静脉血检测血清白蛋白(AL)、转铁蛋白(TF)、视黄醇结合蛋白(RBP)，留取当日24h尿液，检测尿3-甲基组氨酸排泄值和24h尿总氮含量。尿3-甲基组氨酸排泄值测定使用荧光衍生高效液相分析法。血清白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、尿总氮检测由医院检验中心完成。

4 统计学处理

结 果

严重创伤后，血清白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白均出现下降、逐渐回升恢复过程。蛋白质半寿期不同，出现下降、回升的时间也不相同。两组比较，强化组蛋白回升时间早于对照组，血清中含量也明显高于对照组。每日尿总氮、尿3-甲基组氨酸排泄值伤后出现上升，但强化组明显低于对照组(表1、2)。

表1 两组血清白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白水平变化(n=30，s)

表1 两组血清白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白水平变化(n=30，s)

两组同时相点比较:*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;同治疗前相比较:#P ＜0.05，##P ＜0.01

1d 3d 7d 14d 21d 28d白蛋白 强化组 36.18 ±3.21 33.16 ±3.45 31.46 ±4.15# 32.62 ±4.12# 36.19 ±4.62* 39.47 ±3.75*# 42.28 ±3.94*#指标 组别 治疗前(g/L) 对照组 37.06 ±3.45 32.79 ±3.67# 30.02 ±3.77## 31.27 ±3.69# 32.17 ±4.15# 35.26 ±4.02 36.66 ±3.69转铁蛋白 强化组 3.16 ±0.71 3.07 ±0.64 2.97 ±0.55*# 2.80 ±0.51*## 3.01 ±0.61* 3.29 ±0.74* 3.56 ±0.82*#(g/L) 对照组 3.20 ±0.82 3.01 ±0.59 2.78 ±0.57## 2.51 ±0.47## 2.71 ±0.54## 2.94 ±0.61# 3.24 ±0.75视黄醇蛋 强化组 0.031 ±0.011 0.017 ±0.011##0.015 ±0.008*##0.025 ±0.013＊＊#0.042 ±0.016*#0.045 ±0.018##0.048 ±0.021##白(g/L) 对照组 0.032 ±0.012 0.018 ±0.012##0.008 ±0.007## 0.014 ±0.012## 0.031 ±0.017 0.040 ±0.016# 0.046 ±0.024##

表2 尿3-甲基组氨酸排泄值和尿总氮水平变化(n=30，s)

表2 尿3-甲基组氨酸排泄值和尿总氮水平变化(n=30，s)

两组同时相点比较:P＜0.05，＊＊P ＜0.01;同治疗前相比较:#P ＜0.05，##P ＜0.01

1 d 3 d 7 d 1 4 d 2 1 d 2 8 d指标 组别 治疗前每日尿总氮 强化组 1 3.1 6 ±1.2 3 1 2.4 0 ±1.4 9 1 4.6 7 ±1.8 6* 1 5.4 8 ±2.0 1＊＊#1 6.2 4 ± 2.3 1＊＊#1 3.4 7 ±2.1 3＊＊ 1 1.2 6 ±1.6 7＊＊(g/d) 对照组 1 2.7 8 ±1.6 4 1 2.0 7 ±1.7 5 1 5.4 5 ±1.9 1# 1 9.7 6 ±2.3 6## 2 1.4 5 ±3.4 8## 1 9.4 5 ±2.4 2## 1 6.4 4 ±2.0 1#3-甲基组氨 强化组 1 3 6.4 2 ±2 6.3 1 1 3 9.1 6 ±2 7.0 1 1 4 6.5 2 ±3 0.2 4*#1 4 9.2 2 ±3 2.1 6＊＊#1 3 3.4 2 ±2 7.9 3＊＊1 0 1.2 4 ±2 1.4 0＊＊#9 6.0 6 ±1 7.2 1*##酸(u m o l/d)对照组 1 3 8.1 7 ±2 3.2 6 1 4 0.2 5 ±2 6.4 3 1 5 6.2 2 ±3 1.7 5#1 8 6.2 6 ±3 8.2 1##1 7 6.1 4 ±2 9.6 8##1 4 5.2 7 ±2 6.4 8#1 1 0.3 3 ±1 9.7 0##

讨 论

创伤后的代谢反应可以看作是疼痛和低血容量等刺激生成大量的激素负性调解的结果［1］。在此应激状态下蛋白质代谢有多种机制参与，一方面，分解代谢激素如胰高糖素、糖皮质激素、炎性介质等水平升高;另一方面，因为发生胰岛素抵抗，组织对促进合成的激素因子如胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子等敏感性下降，这些均可导致蛋白质分解增加。在骨骼肌、结缔组织及肠管等组织蛋白质分解增加尤为明显。尤其是骨骼肌，其降解率增加68%～113%，被称为“自身相食”(auto cannibalism)。研究发现，腹部手术后氮丢失增加，累积消耗的氮18d才可以恢复，而蛋白质合成在30d内仍处于低状态。国内1组24例腹部手术病人，即使术后接受完全肠外营养支持的患者，术后3d内仍处于负氮平衡状态［2］。另 1 组研究报告［3］，按照《实用创伤患者营养支持治疗指南》［4］进行营养支持［即严重创伤患者2g/(kg·d)蛋白质供应是合适的］，术后5d仍处于负氮平衡。蛋白质降解的总量与创伤类型以及患者的营养状态有关，蛋白质在体内分解代谢所产生的含氮物质主要由尿、粪排出，测定尿及粪中的含氮量(排出氮)及摄入食物中的含氮量(摄入氮)可以反映人体蛋白的代谢概况。3-甲基组氨酸是肌肉蛋白分解的产物，从肌肉分解释出后不再合成蛋白质而从尿中排出，其尿的排泄值可作为骨骼肌、内脏肌肉蛋白质分解的指标。白蛋白在血浆中的半寿期约为15～19d，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40% ～60%。转铁蛋白半寿期为8～9d，视黄醇结合蛋白是血液中维生素A(又称视黄醇)的转运蛋白，半寿期3～12h。以上3种蛋白均由肝脏合成，其合成率虽然受食物中蛋白质含量的影响，但主要受血浆中白蛋白水平调节。其中转铁蛋白、视黄醇结合蛋白是急性相蛋白，半寿期短，在无代谢性疾病和肝功能异常下能敏感反映肝脏蛋白质合成功能，可作为营养不良的诊断和监测指标。

胰岛素强化治疗是一种使用胰岛素降低血糖并使血糖控制在接近正常水平的治疗方法，近年来应用于严重创伤病人控制伤后高血糖、减轻炎症反应和改善预后等方面，取得了一定疗效［5－6］。但也有研究［7］认为，胰岛素强化治疗可以引起脂肪肝发生，无效底物循环增加，可以导致低血糖和低血钾的危险，胰岛素治疗对胰岛素抵抗并无直接作用，而是通过降低血糖来达到治疗目的。其实针对体液因子和细胞因子的治疗很多，但必须明确的是，控制调节单个因子是不可能逆转整个局面的。严重创伤后应激性高血糖的处理首先要终止或减轻原发部位的损伤，如破损脏器的修补、骨折的复位固定、感染坏死创面的清创引流等。原发部位损伤的处理即可减轻机体的应激程度，胰岛素强化治疗仅是综合治疗的手段之一，其对蛋白质代谢影响的机制可能是抑制泛素－蛋白酶体途径活性的增强，减轻创伤和严重感染时骨骼肌蛋白的降解［8］。

本研究中，患者伤后每日尿总氮、尿3-甲基组氨酸排泄值伤后出现明显上升，表明严重创伤后机体蛋白质分解明显增强。给予胰岛素强化治疗后，强化组的尿总氮、尿3-甲基组氨酸排泄值明显低于对照组，又表明胰岛素强化治疗可以减轻伤后增强的蛋白质高分解代谢。我们以前的研究［9］已发现早期应用胰岛素有助于创伤病人血清蛋白恢复的现象。本研究我们延长了伤后蛋白质的观察时限，发现伤后血清白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白均出现下降、随着应激的逐渐消除，外源性营养的补充，血清蛋白也逐渐开始恢复。蛋白质的半寿期不同，出现下降、回升的时间也不相同。两组比较，强化组蛋白回升时间早于对照组，血清中含量也明显高于对照组，也表明胰岛素强化治疗可以减轻伤后增强的蛋白质分解代谢，一定程度上逆转负氮平衡状态。此外，血糖尽量控制在正常水平，也有利于机体内环境的稳定，易于从外源性营养底物中获益，促进机体的恢复。我们观察了伤后4周(28d)蛋白质代谢指标的变化，无论是尿氮排泄的减少还是血清白蛋白的恢复，一般需时半月以上，可见严重创伤后机体负氮平衡的纠正可能需要2周甚至更长时间。从本文结合分析胰岛素强化治疗对缩短负氮平衡时间有一定作用，其机制还有待进一步深入研究。

［1］ Delong WG JR，Born CT.Cytokines in patients with polytrauma［J］.Clin Orthop Relat Res，2004，(422):57 －65.

［2］黄义昆，夏涛，蔡震，等.腹部手术后肠外营养支持体内氮平衡的监测［J］.医药导报，2009，28(5):666 －668.

［3］郭燕庆，白祥军，唐朝晖.添加重组人生长激素的营养支持对严重多发伤患者营养状态的影响［J］.临床外科杂志，2008，16(2):123 －125.

［4］ David G，Jacobs MD，Danny O，et al.Practive management guidelines for nutritional support of the trauma patient［J］.J Trauma Inj Infect Critl Care，2004，57(3):660 －679.

［5］赵晓东，马俊勋，党伟，等.严重创伤后早期胰岛素强化治疗的临床价值［J］.中国急救医学，2008，28(9):788 －790.

［6］闫柏刚，徐世伟，刘薇，等.胰岛素强化治疗对严重创伤患者炎症介质和预后的影响［J］.中华烧伤杂志，2009，25(3):215 －217.

［7］赵建江，吴立峰，李哲.纠正胰岛素抵抗对多器官功能障碍综合症的治疗作用［J］.中华急诊医学杂志，2006，15(5):473 －475.

［8］申传安，柴家科，姚咏明，等.胰岛素治疗对烫伤脓毒症骨骼肌蛋白高降解的影响［J］.中华创伤杂志，2007，23(1):66－69.

［9］闫柏刚，徐世伟，刘薇，等.胰岛素强化治疗对严重创伤病人血清蛋白的影响［J］.第三军医大学学报，2009，31(17):1690－1692.