调强放疗与常规放疗在早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者中的治疗对照

郑璐马学军王建华许权张三典胡静

1.宁波市医疗中心李惠利医院放疗科，浙江 宁波 315040；

2.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

调强放疗与常规放疗在早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者中的治疗对照

郑璐1马学军2王建华1许权1张三典1胡静1

1.宁波市医疗中心李惠利医院放疗科，浙江 宁波 315040；

2.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

背景与目的：放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段。近年来，越来越多的研究表明，在头颈部肿瘤的放射治疗中，调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)较常规放疗具有优势。本研究比较IMRT与常规放疗治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效和急、慢性不良反应。方法：系统分析2005年5月—2011年11月在宁波市李惠利医院行常规放疗以及IMRT的ⅠE～ⅡE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者46例，分为IMRT组(14例)和常规放疗组(32例)。常规放疗射野靶区包括双侧鼻腔、筛窦、硬腭和同侧上颌窦，颈部淋巴结受侵时加做双颈照射，靶区剂量(50～54)Gy/(25～27)f，2.0 Gy/f；IMRT在CT下勾画靶区，剂量给予54 Gy/27 f，2.0 Gy/f。比较IMRT和常规放疗治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效和不良反应。结果：IMRT组与常规放疗组的完全缓解率分别为78.6%和68.8%，差异无统计学意义(P＞0.05)；IMRT组与常规放疗组的3年总生存率(overall survival，OS)分别为71.4%和62.5%，差异无统计学意义(P＞0.05)。IMRT组的急性不良反应较常规放疗组轻(P＜0.05)；IMRT组患者晚期损伤中口干程度和味觉改变方面较常规放疗组减轻，而听力及视力损伤、脑损伤发生率等差异无统计学意义(P＞0.05)。结论：IMRT与常规放疗相比，临床疗效满意，同时能够减轻急性不良反应，降低部分晚期损伤发生率，有望改善患者的生存质量。

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤；调强放疗；治疗疗效；不良反应

NK/T细胞淋巴瘤是一种具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，原发于鼻腔的NK/T细胞淋巴瘤在欧美罕见，而在东亚相对常见［1］。在我国，鼻腔NHL是韦氏环以外最常见的结外NHL，占全部恶性淋巴瘤的2%～10%。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，与EB病毒感染有关。临床以中青年男性多见，男女比例约为2～4∶1，诊断时病变常为局限性ⅠE～ⅡE期，占60%～80%，较少有区域淋巴结以及远处转移。肿瘤对放疗敏感，但对化疗抗拒，晚期预后差。由于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的局部复发和远处转移率均较高，因此文献报道多以综合治疗为主。曾有研究表明，放疗为主的治疗优于单纯化疗或化疗为主的治疗结果［2］。而另一项研究表明，综合治疗的疗效与单纯放疗疗效相仿，并未提高生存率［3］，也未改善预后。放射治疗成为早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段，患者5年总生存率(overall survival，OS)可达50%以上。

调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)是20世纪末发展起来的新技术，随着该技术在临床上的推广使用，IMRT技术应用于头颈部肿瘤以及前列腺肿瘤的报道相继发表，并证实了IMRT技术具有使肿瘤靶体积获得高度适形的剂量学特点，可提高肿瘤靶体积照射剂量，同时又能较好地保护肿瘤周围正常组织和器官［4-5］。尤其是在鼻咽癌患者中不仅提高了局部控制率(locoregional control，LRC)和OS，同时也减少周围重要组织和器官的损伤和远期后遗症，改善了患者治疗后的生存质量［6］。这使得IMRT技术在头颈部肿瘤中的应用更是备受关注。因此，我们也试图寻找并总结IMRT技术在早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗中的应用优势。

1 资料和方法

1.1 临床资料

研究对象为2005年5月—2011年11月宁波市李惠利医院放疗科收治的ⅠE～ⅡE期NK/T细胞淋巴瘤患者。入组标准：①经病理确诊为鼻腔NK/T细胞淋巴瘤且均为局限期患者；②既往无其他恶性肿瘤病史或重大慢性疾病史；③无神志及精神异常，能理解并配合调查；④2011年11月30日前完成放疗。符合以上条件的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者共46例，KPS评分均＞80且全部接受单纯放疗，分为IMRT组(14例)和常规放疗组(32例)。两组患者的临床特征(见表1)。所有患者肿瘤均原发于鼻腔。根据Ann Arbor分期［7］，36例患者为ⅠE期，另10例为ⅡE期。组织学分类均按照WHO标准［8］。免疫组化则按以下表型：CD3、CD2、CD45、CD56和TIA等。所有患者均符合至少一种NK或T细胞抗原表达，同时排除B细胞抗原表达。

1.2 放疗技术

所有患者均予仰卧位热塑头膜固定。常规放疗组的患者射野靶区包括双侧鼻腔、筛窦、硬腭和同侧上颌窦，超出鼻腔时靶区扩大至受累的邻近器官或结构，颈部淋巴结受侵时加做双颈照射，原发灶采用一前一侧加45度契形滤片的两野技术，前野采用L形野或凸字型野，前野与侧野的剂量权重通常为65%～75%与25%～35%；亦或采用一前两侧加60度契形滤片的三野技术，前野、两侧野的剂量权重通常为50%～70%、15%～25%与15%～25%，根据肿瘤部位可略有不同。由于侧野受到眼球或晶体的剂量限制，所有患者均选用适合能量的电子线(6 MeV 或9 MeV)在前野双眼内眦中间做剂量补充。根治性照射剂量(50～54) Gy/(25～27) f，2.0 Gy/f，由6 MV X射线和电子线混合照射完成。当原发肿瘤伴有颈部淋巴结受侵时，采用左右面颈联合野对穿等中心照射，中下颈锁骨上则予双侧颈部切线野源皮距照射，中间加一个3 cm厚的挡块，6 MV X射线，DT(36～40) Gy/(18～20) f，后9～12 MeV电子线加量至50～54 Gy。IMRT治疗的患者行CT模拟定位，扫描上界为头顶，下界为锁骨头下2 cm，扫描层厚3 mm，图像由网络传到Pinnacle 8.0m治疗计划系统。大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)即为可见病灶，包括CT、MRI、临床信息以及内窥镜下发现。临床靶体积(clinical target volume，CTV)为GTV外扩1.5 cm，并包括所有肉眼可见病灶以及有可能存在潜在播散的相邻组织器官(如鼻咽部、上腭和副鼻窦等)。如果GTV与危及器官非常接近，则GTV至CTV的外扩边界可缩减为5 mm。阳性淋巴结的定义为短径＞1 cm或有中心坏死，对于ⅡE期患者的选择性颈部淋巴结预防照射亦包含于CTV内。通常CTV向各个方向均匀外扩3 mm形成计划靶体积(planning target volume，PTV)，但当CTV与危及器官临近时，外扩的边界适当缩小。95%的PTV放疗剂量54 Gy/27 f，2.0 Gy/f，危及器官限量，如脊髓≤45 Gy、眼球(平均值)≤35 Gy、晶体≤6 Gy、腮腺50%体积≤30 Gy等。IMRT组计划采用9个共面野(等分角分布，避免对穿野)，通过剂量验证后，用直线加速器静态调强方式照射。两组放疗均为每天1次，每周5 d。

1.3 疗效及不良反应评价标准

治疗结束后3个月进行疗效评价，所有患者均接受CT或MRI以及内窥镜等检查。近期疗效评定根据UICC和卫生部制定的肿瘤近期疗效标准［9］，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。总生存期为从放疗开始至末次随访或死亡的时间；无局部复发生存期为从放疗开始至肿瘤局部复发或患者因任何原因死亡的时间；无进展生存期为从放疗开始至肿瘤局部或全身复发或患者因任何原因死亡的时间。放射反应或损伤评价按美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)早期和晚期放射反应标准评分［10］。急性不良反应包括口干、吞咽疼痛、吞咽困难、皮肤和黏膜反应。晚期放射损伤包括口干、味觉改变、视力下降、听力下降和脑损伤等。

表 1 两组患者临床特征Tab. 1 The clinical characteristics of two groups

1.4 随访

采用定期门诊复查，治疗后2年内每3个月复查1次，2～5年内每6个月复查1次，5年以上每年复查1次。所有患者均无失访。由患者自己填表或问答形式电话随访记录资料。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件对资料行统计学分析。生存率用Kaplan-Meier方法统计，两组患者的临床资料平衡采用χ2检验，两组的疗效以及急性、晚期放射反应均采用χ2检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况

截至2012年5月31日，随访时间为6～84个月，中位随访时间为43个月。

2.2 疗效

所有患者全部完成放疗计划，并于完成放疗后3个月开始评价疗效。常规组中22例完全缓解，6例部分缓解，3例稳定，1例进展；IMRT组中11例完全缓解，2例部分缓解，1例稳定。两组患者的完全缓解率分别为68.8%和78.6%，差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表 2 两组患者疗效比较Tab. 2 Comparison of objective response between IMRT and CRT groups

常规放疗组患者的3年LRC、OS、无进展生存率(progression-free survival，PFS)分别为90.6%、62.5%、59.4%；5年LRC、OS、PFS分别为81.3%、59.4%、46.9%。IMRT组的3年LRC、OS、PFS分别为92.9%、71.4%、64.3%；5年LRC、OS、PFS分别为85.7%、64.3%、57.1%。两组间差异无统计学意义(LRC：χ2=0.31，P=0.58；OS：χ2=0.24，P=0.62；PFS：χ2=0.36，P=0. 55，图1)。

2.3 不良反应

虽然在吞咽困难的3级反应中IMRT组和CRT组数据相近，但综合3、4级重度不良反应两组数据差异有统计学意义(χ2=6.237，P=0.013)。总体结果显示，常规放疗组的各项急性不良反应均比IMRT组严重，差异有统计学意义(P＜0.05)，即IMRT组患者治疗的耐受性提高(表3)。

图 1 两组患者LRC、OS、PFS比较Fig. 1 Locoregional control, overall survival, and progression-free survival rates are shown for IMRT and CRT groups

表 3 两组患者急性不良反应发生率Tab. 3 Comparison of acute toxicities between IMRT and CRT groups

IMRT组的晚期损伤较常规放疗组有所减轻(表4)，反映了IMRT对于患者远期生存质量亦具有优势。尤其在口干和味觉改变方面，IMRT组发生率及发生程度较常规放疗组均有改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。而听力下降、视力损伤、脑损伤等差异无统计学意义(P＞0.05)，这可能与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤本身的根治剂量不高以及本研究随访时间不够长有关。

表 4 两组患者晚期放射不良反应发生率Tab. 4 Comparison of late toxicities between IMRT and CRT groups

3 讨 论

放疗是治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要手段，5年OS高达50%以上。因此我们既要关注提高早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的生存率，也要重视改善放疗后患者的生存质量。近年来随着调IMRT技术的成熟与推广，患者期待着从中更多的获益。由于IMRT可以将一个照射野分成多个细小的子野(线束)，对这些线束给予不同的权重，使射野内产生优化不均匀的强度分布，进而使高剂量区域分布与靶体积形状高度一致，最大限度地将放射剂量集中在靶区内以杀灭肿瘤细胞，在PTV和危及器官计划靶区(planning risk organ volume，PRV)之间获得更适合的剂量分布［11］，在提高靶区剂量的同时，减少周围正常组织受照体积和剂量，进而在保证放疗疗效的同时，尽可能减轻放疗的急慢性不良反应。

本研究分析了本中心接受根治性常规放疗以及IMRT的两组早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，比较了两组间的疗效及急、慢性不良反应的差异。放疗是一种局部治疗手段，IMRT作为一种精确放疗技术，肿瘤的完全缓解率和LRC是评价其治疗疗效的重要指标。国内外大宗报道Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗的完全缓解率为52%～100%，5年LRC为50%～95%，5年OS为34%～86%［2-3,12-13］。本研究中两组的治疗结果均与其相近，经过统计学分析，两组差异无统计学意义，即IMRT技术拥有和传统的常规放疗技术相似的疗效，提高了患者的LRC和OS，改善了患者的预后。但是常规治疗时，由于技术上的局限，即便使用了局部挡铅技术，保护了部分危及器官如眼球、脊髓等，仍无法对皮肤黏膜、唾液腺及口腔味蕾等组织予以有效保护，导致其不可避免的接受了较高剂量的照射而引起功能受损，急性不良反应包括受照区域皮肤烧灼感、干湿性蜕皮、黏膜充血水肿甚至糜烂或假膜等，晚期明显损伤症状包括口干、味觉改变等，影响了患者的生存质量。IMRT组患者较常规放疗组患者的急慢性不良反应症状轻微且恢复亦较快。因此，相对于常规放疗，IMRT技术能够保护正常组织，在确保肿瘤区照射剂量及其疗效的同时，减轻了急慢性不良反应症状，缩短了住院时间，提高了患者对疗效的满意度，改善了患者的生存质量。

晚期放射不良反应中，听力、视力损害及脑损伤在常规放疗组和IMRT组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，这可能与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤本身的根治剂量不高，足以避免严重不良反应有关，但也不能完全排除本研究随访时间不够长的因素。例如有文献报道，放射性视神经病变(radiation optic neuropathy，RON)的潜伏期可以长达数年甚至10年以上［14］。本研究显示了IMRT在提高疗效以及减少近中期放疗不良反应中的诸多优势。但IMRT技术也会增加低剂量照射区的范围，这种影响可能从长远意义上增加患者二次肿瘤如放射所致肉瘤(radiation induced sarcoma，RIS)的概率［15］，亦需要引起放疗科医生的重视并长期观察。

总之，IMRT作为近年来发展迅速的新型放疗方式，已在鼻咽癌等头颈部肿瘤的治疗中突显优势，但IMRT技术仍在不断的完善和改进中，还需要积累更多的病例以及更长的随访时间以评价其远期疗效。因此，随着IMRT技术应用的推广和经验的累积，希望为更多的肿瘤患者带来美好的前景。

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Comparison of treatment outcome and toxicity in patients with early stage nasal natural killer/ T-cell lymphoma receiving conventional external beam radiation therapy versus intensity-modulated radiation therapy

ZHENG Lu1, MA Xue-jun2, WANG Jian-hua1, XU Quan1, ZHANG San-dian1, HU Jing1(1.Department of Radiation Oncology, Lihuili Hospital, Ningbo Medical Center, Ningbo Zhejiang 31504 0, China; 2.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ZHENG LU E-mail: zhenglu2008@139.com

Background and purpose: Radiotherapy is the main treatment strategy of early stage nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma. Recently, several studies have shown that intensity-modulated radiotherapy (IMRT) is superior to conventional radiotherapy in the treatment of head and neck cancer. The aim of the present study was to compare the therapeutic efficacy and acute and late adverse toxicities in patients with early stage nasal NK/T-cell lymphoma receiving conventional external beam radiation therapy (CRT) versus IMRT. Methods: Forty-six patients with localized stage ⅠEand ⅡEnasal NK/T-cell lymphoma treated in Lihuili Hospital between May 2005 and Nov. 2011 were systemically reviewed. Of all the patients, 32 patients

conventional radiotherapy (CRT group) and 14 received IMRT (IMRT group). Clinical treatment volume included bilateral nasal cavity, paranasal sinus and bilateral cervical region while cervical lymph node involved, two dimensional fields were applied to the patients in the CRT group with a total dose of 50-54 Gy in 25-27 fractions. Patients in IMRT group received 54 Gy in 27 fractions. Therapeutic efficacy and adverse effects were observed and compared between CRT and IMRT groups. Results: The CR rate of CRT and IMRT groups were 68.8% and 78.6%, respectively(P＞0.05),the 3-year-overall survival (OS) of IMRT group was 71.4 %, comparing 62.5 % of CRT group(P＞0.05). Statistical difference was not found in either CRrate or survival. The acute reactions like dry mouth, odynophagia, dysphagia, dermatitis and mucositis were observed in CRT and IMRT groups, less severe toxicities were notified in IMRT group with statistically significant difference (P＜0.05). Xerostomia and taste alteration were less in IMRT group than those in CRT group, whereas the severity of acoustic/optic impairments and late brain injury were not significantly different in both groups. Conclusion: Treatment outcomes in the IMRT and CRT groups were comparable, while fewer acute reactions and some of late toxicities were observed in the IMRT group, and potential improved quality of life can be achieved in patients with IMRT technique.

Nasal natural killer/T-cell lymphoma; Intensity-modulated radiotherapy; Treatment outcome; Toxicity

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.013

R730.55

：A

：1007-3639(2013)03-0229-06

2012-09-11

2013-02-05）

郑璐 E-mail:zhenglu2008@139.com