清热化积法联合动脉灌注化疗/栓塞治疗中晚期胰腺癌的随机对照临床疗效分析

朱晓燕 孟志强 徐立涛 沈晔华 陈震 林钧华 王琨 陈颢 刘鲁明

复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

清热化积法联合动脉灌注化疗/栓塞治疗中晚期胰腺癌的随机对照临床疗效分析

朱晓燕 孟志强 徐立涛 沈晔华 陈震 林钧华 王琨 陈颢 刘鲁明△

复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

背景与目的：胰腺癌是预后较差的恶性肿瘤之一，动脉灌注化疗/栓塞(hepatic artery infusion chemotherapy/transcatheter arterial chemoembolization，HAI/TACE)治疗胰腺癌取得了一定临床疗效。本研究通过中药清热化积法联合HAI/TACE治疗Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者的随机对照Ⅱ期临床研究，探讨清热化积法的临床疗效以及血清CA199水平在胰腺癌预后中的价值。方法：选择2006年5月—2009年6月，在复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科住院的Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者70例，均接受HAI/TACE治疗。根据数字表法随机分为两组：清热化积中药治疗组(35例)和对照组(35例)，比较清热化积中药与对照中药分别联合HAI/TACE治疗3、6、9和12个月生存情况，治疗前后的患者主要症状变化，采用RECIST标准评价治疗前后B超、CT或MRI等影像学中胰腺肿瘤大小的变化。结果：清热化积组中位生存期为6.94个月优于对照组的4.24个月(P＜0.05)。清热化积中药治疗前后肝肾功能的变化、骨髓抑制情况与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。清热化积组的患者中血清CA199＜500 U/mL和CA199＞500 U/mL的中位生存期分别为(9.40±2.28)个月和(4.07±0.53)个月，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。清热化积中药能明显减低胰腺癌患者血清CA199水平，改善患者KPS和疼痛症状评分。结论：清热化积法联合HAI/TACE治疗中晚期胰腺癌，可降低胰腺癌患者血清CA199水平，改善患者KPS评分和生存质量，并缓解疼痛症状，延长生存期。

清热化积法；中晚期胰腺癌；动脉灌注化疗/栓塞；CA199

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，发病隐匿，大多数病例确诊时已届晚期。一旦发生转移，常规放化疗常难以奏效，1年生存率不足10%，中位生存时间仅为3个月［1］。胰腺癌对静脉化疗极不敏感，以往以5-FU为基础的静脉化疗，并不能提高胰腺癌患者的生存率，而且由于其血液系统及消化系统等严重的不良反应，患者的生命质量亦没有得到提高。近几年来，胰腺癌的动脉灌注化疗/栓塞治疗取得了一定的研究进展。因此，本研究对中晚期胰腺癌患者采用中医清热化积法联合肝动脉灌注化疗/栓塞(hepatic artery infusion chemotherapy/ transcatheter arterial chemoembolization，HAI/ TACE)进行了前瞻性随机对照临床研究，以探讨清热化积法的临床疗效以及血清CA199水平在胰腺癌预后中的价值。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

CT或MRI证实存在胰腺部位肿块，并经剖腹探查、胰腺或淋巴结、肝脏等部位穿刺或活检取得细胞病理学和(或)组织病理学诊断，证实为胰腺癌；不能行根治性手术切除的Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者(UICC TNM分期)；体力状况评分(Karnofsky)≥60；估计生存期长于3个月；年龄18～75岁；签署知情同意书。

1.2 排除标准

不符合纳入标准者；合并有严重心、肝、肾功能不全者，ALT或AST＞2.5× UNL， PT延长4 s以上，胆红素＞2.5×UNL (肿瘤导致的梗阻性黄疸＞5×UNL)；肾功能不全者：BUN或Cr＞2.5×UNL；骨髓功能抑制者：WBC＜3.5×109/L，中性粒细胞＜2×109/L ，PLT＜80×109/L； 严重感染的患者；大量腹水；既往应用吉西他滨、奥沙利铂治疗失败的患者；依从性差的患者；妊娠及哺乳期妇女；1个月内参加新药药物临床试验者；不宜服用中药者。

1.3 临床资料

2006年5月—2009年6月，复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科住院的Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者70例均接受中药联合HAI/TACE，根据数字表法随机分为两组：清热化积中药治疗组(35例)和对照组(35例)。生存期计算自治疗开始日起至死亡日或末次随访日止。最后随访日：2010年06月30日。失访3例(5%)，平均随访时间为6.2个月(2.3～14.3个月)。清热化积组男性24例，女性11例，男女比例为2.18∶1。年龄43～74岁，平均(57.51±13.16)岁。肿瘤位于胰头9例(25.71%)，胰体尾26例(74.29%)。根据UICC2002年分期标准，Ⅲ期2.86% (1/35)，Ⅳ期97.14% (34/35)。清热化积组患者曾行胰腺肿瘤放疗25例，胰腺肿瘤海扶3例，PTCD术2例，ERCP术2例，手术4例。对照组患者中男性19例，女性14例，男女比例为1.19∶1。年龄42～73岁，平均56.94±12.75岁。肿瘤位于胰头8例(22.86%)，胰体尾27例(77.14%)。根据UICC2002年分期标准均为Ⅳ期。对照组患者曾行放疗26例， PTCD术1例，ERCP术3例，手术5例(表1)。

表 1 70例中晚期胰腺癌的一般资料Tab. 1 Common information of 70 advanced pancreatic cancer patients

1.4 治疗方法

1.4.1 中药治疗

清热化积组采用HAI/TACE联合清热化积中药(蛇舌草15 g、半支莲15 g、米仁15 g等+六粬15 g、麦芽15 g、大枣15 g)；对照组采用HAI/ TACE联合健脾和胃中药(六粬15 g、麦芽15 g、大枣15 g)。

上述中药均由本院中药房自动煎药机配制成相同外包装的袋装口服煎剂。每日1剂，连续服用4个月，每服用1个月为1个周期，共4个周期。

1.4.2 HAI/TACE治疗

HAI(对于局部进展期胰腺癌患者)：采用Seldinger法，经股动脉穿刺插管，行腹腔动脉和(或)肝动脉灌注化疗。每次用药：吉西他滨1.0 g/m2，奥沙利铂150 mg/m2。

TACE(对于胰腺癌肝转移患者)：采用Seldinger法，经股动脉穿刺插管，行腹腔动脉和(或)肝动脉灌注化疗。每次用药：吉西他滨1.0 g/m2，奥沙利铂150 mg/m2；对肝转移灶以超液化碘油混合化疗药(奥铂)制成的乳化剂行栓塞。每4～6周重复。

1.5 疗效评定

比较清热化积组与对照组联合HAI/TACE治疗3、6、9和12个月生存情况。比较治疗前后的主要症状(如上腹部胀满不适或胀痛、黄疸、疲乏、食欲不振、自汗或盗汗以及口干等)变化。比较治疗前后B超、CT或MRI等影像学中胰腺肿瘤大小的变化。疗效分析采用RECIST标准，分为完全缓解(CR)：CT、MRI或B超提示肿块完全消失；部分缓解(PR)：CT、MRI或B超提示肿块缩小≥50%；稳定(SD)：CT、MRI或B超提示肿块缩小＜50%或增大＜25%；进展(PD)：CT、MRI或B超提示肿块增大≥25%或出现新病灶或远处转移。每2个月复查。治疗前后采用Karnofsky评分标准进行评价(能正常活动，无症状和体征为100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征为90分；勉强可进行正常活动，有一些症状或体征为80；生活可自理，但不能维持正常生活工作为70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助为60分；常需人照料为50分；生活不能自理，需要特别照顾为40分；生活严重不能自理为30分；需要住院和积极的支持治疗为20分；临近死亡为10分)。评价为缓解：Karnofsky评分增加≥20分，持续4周以上；恶化：Karnofsky评分减少20分，持续4周以上；稳定：Karnofsky评分增加＜20分，Karnofsky评分减少不足20分。持续4周以上。治疗前后疼痛及止痛药用量的情况，缓解：镇痛药用量减少≥50%，持续4周以上；进展：镇痛药用量增加，持续4周以上；稳定：镇痛药用量减少＜50%，持续4周以上。治疗前后血清肿瘤标志物CA199水平的变化。

1.6 不良反应

观察肝肾功能变化：比较两组治疗前与治疗4周后丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)的变化。按照WHO抗癌药急性和亚急性不良反应的表现和分级标准，并根据《药品临床试验管理规范》的要求，评价不良事件的严重程度及其与治疗药物的相关性。

1.7 统计学处理

生存时间自首次治疗之日起计算。应用SPSS l3.0进行统计分析。一般资料由频数分布分析、描述性统计分析及列联表资料分析。连续变量以中位数(四分位间距)表示，组间均数比较采用独立样本t检验或单因素方差分析，生存率采用寿命表法，生存资料比较采用Kaplan-Meier方法，用Logistic回归模型分析各因素与生存之间的关系，COX比例风险模型进行多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

2.1.1 临床客观疗效评价

患者在入组服用中药2个月后进行影像学评估。全组患者有CR 0例，PR 4例(5.71%)，SD 25例(35.71%)，PD 41例(58.6%)，总客观缓解率为5.71%。其中清热化积组患者PR 4例(5.71%)，SD 12例(17.1%)，PD 19例(31.4%)；对照组患者PR 0例，SD 13例(18.5%)，PD 22例(27.1%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.1.2 生存情况分析

全组1年生存率为(18.57±10.00)%，中位生存期为6.44个月。生存期最长者为33.3个月，目前仍存活。清热化积组、对照组1年生存率分别为(31.43±11.00)%、(5.71±2.00)%，中位生存期两组分别为6.94个月及4.24个月，清热化积组比对照组延长2.7个月(P＜0.05，表2、图1)。

表 2 两组生存情况比较Tab. 2 comparison of survival rate in two groups

图 1 两组生存情况比较Fig. 1 comparison of survival rate in two groups

2.2 清热化积组和对照组患者CA199水平的比较

入组的70例患者只有46患者有记录CA199变化的完整的资料。清热化积组和对照组分别有34.78%和21.74%的患者CA199水平降低。清热化积组能明显减低胰腺癌CA199水平，两组差异有统计学意义(P＜0.000)。

2.3 清热化积法对不同浓度CA199的胰腺癌患者生存期的影响

清热化积法对胰腺癌患者治疗前血清CA199＜500 U/mL和CA199＞500 U/mL的生存期分别为9.40±2.28个月和4.07±0.53个月，两者差异有统计学意义(P＜0.05，表3，图2)。CA199＞500 U/mL是胰腺癌预后不良的重要因素之一。

2.4 清热化积法对胰腺癌患者KPS及疼痛的影响比较

清热化积组和对照组对胰腺癌患者KPS评分的有效率分别为97.2%和78.2%(P＜0.05)，对疼痛的缓解率有效率分别为94.4%和80.0%，两组差异有统计学意义(P＜0.05，表4，图3)。

表 3 根据CA199水平的不同对2组的生存进行分层分析Tab. 3 Survival analysis depending on the level of CA199

图 2 清热化积法对不同CA199水平胰腺癌患者生存期的影响Fig. 2 The effect of QRHJ depending on on the level of CA199

表 4 清热化积法对胰腺癌患者KPS及疼痛缓解情况影响Tab. 4 The effect of QRHJ on KPS and pain score in patients with pancreatic cancer(%)

图 3 清热化积法对胰腺癌患者KPS及疼痛缓解情况影响Fig. 3 The effect of QRHJ on KPS and pain score in patients with pancreatic cancer

2.5 不良反应

常见不良反应为Ⅱ度的上腹痛、恶心、呕吐等，对症治疗后多能缓解。清热化积组中少数患者服药后出现腹泻、上腹不适，经剂量调整多能缓解。清热化积组在治疗过程中出现白细胞降低15例、中性粒细胞降低6例、血小板减少13例、血色素降低19例、胆红素升高6例、谷丙转氨酶升高10例、碱性磷酸酶升高16例、出血6例；对照组在治疗过程中出现白细胞降低18例、中性粒细胞降低8例、血小板减少14例、血色素降低18例、胆红素升高6例、谷丙转氨酶升高10例、碱性磷酸酶升高14例、出血13例。结果显示，清热化积组患者治疗期间出血的比例较对照组低。

3 讨 论

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近30年来发病率已增长3～7倍［1］。在美国死亡率占所有恶性肿瘤的第4位［2］。在我国其发病率也逐年增长，胰腺癌恶性程度高，总体5年生存率仅为1%～4%［3］。胰腺癌根治性手术是最有效的治疗方法，80%～85%的胰腺癌患者确诊时已是中晚期，无法手术，1年生存率仅为10%，中位生存期仅3～6个月［4］。由于近年来TAI/TACE等技术的应用［5］，使胰腺癌的治疗取得一定的疗效，可能通过提高肝转移及胰腺原发灶局部药物浓度，控制病灶进展，发挥其治疗优势［6］。因此，探索清热化积法联合HAI/TACE治疗中晚期胰腺癌临床疗效，是一项具有临床意义和价值的课题。

中医药在恶性肿瘤的治疗中具有悠久的历史和重要的地位。本研究认为，胰腺癌发病的重要或关键环节，是“湿、热、毒”邪的形成。清热化积法是针对胰腺癌的病因病机所拟定的。方中蛇六谷化痰散积、解毒消肿、行瘀化食为君；白花蛇舌草、半枝莲清热解毒、利湿消肿、活血止痛为臣；绞股兰扶助正气、清热解毒、化痰抗癌为佐；蔻仁化湿和胃、行气宽中为使。诸药合用，发挥清热解毒、化湿散结、理气行瘀之功效，使热毒湿邪得除，有邪去正安之效。前期临床研究发现，化疗联合清胰化积中药的远期疗效明显优于单纯化疗，可明显提高患者生活质量、延长生存期［7］。现代药理研究表明，蛇六谷的主要成分甘聚糖能有效地干扰癌细胞的代谢功能［8-9］；白花蛇舌草能使癌细胞的核分裂，特别是有丝分裂显著抑制，并能增强机体免疫功能，促进网状内皮系统显著增生［10］；半枝莲对W256、U14、S180、EAC等动物移植性肿瘤均有一定抑制作用；绞股兰则对多种恶性肿瘤有抑制作用，对机体免疫功能有增强作用；蔻仁提取物可增强肿瘤免疫功能，破坏癌细胞外围防护因子，使癌组织容易被损害。

总之，本研究结果显示，以“清热解毒，理气化湿”的清热化积法联合HAI/TACE治疗中晚期胰腺癌，可降低患者血清CA199水平，改善患者KPS评分和生存质量，缓解疼痛症状。随着我们对胰腺癌基础领域研究的深入，加之HAI/TACE治疗技术和器材的不断完善和改进，与清热化积中药的结合将为临床不能手术切除的中晚期胰腺癌患者带来更高的生存获益。

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The therapeutic effects of Qing Re Hua Ji(QRHJ) decoction combined with HAI/TACE treating advanced pancreatic cancer: A randomize, control clinical study

ZHU Xiao-yan, MENG Zhi-qiang, XU Li-tao, Shen Ye-hua, CHEN Zhen, LIN Jun-hua, WANG Kun, CHEN Hao, LIU Lu-ming(Department of Integrative Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical University, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LIU Lu-ming E-mail: llm1951@126.com

Background and purpose: Pancreatic carcinoma has poor prognosis among most malignant tumors. The clinical efficacy has been made by hepatic arterial infusion chemotherapy and embolization (HAI/TACE) in the treatment of advanced pancreatic cancer. This study aimed to evaluate the therapeutic effects of Qing Re Hua Ji (QRHJ) decoction combined with HAI/TACE treating advanced pancreatic cancer patients and the importance of CA199 level. Methods: From May. 2006 to Jun. 2009, 70 pancreatic cancer patients with stage Ⅲ-Ⅳ hospitalized in the Department of Integrative Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, were recruited. These patients were divided into two groups randomizedly, QRHJ group and control group. The 3, 6, 9 and 12 months of survival rate of the QRHJ group and control group combined HAI/TACE were calculated respectively. The improvement of symptoms was evaluated before and after treatment. The clinical effects were evaluated using RECIST criteria by B-mode ultrasound and CT or MRI imaging. Results: There was significant difference of objective response rate between the two groups. The QRHJ group had an advantage of survival rate over control group (1-year survival rate: 31.43% vs 5.71%, mediansurvival: 6.94 months vs 4.24 months). Toxicity in QRHJ group was not very severe. QRHJ decoction combined with HAI/TACE treatment could prolong the survival rate of pancreatic cancer patient with serum CA199＜500 U/mL, and it could reduce the level of serum CA199. QRHJ decoction also could increase the KPS core of the advanced pancreatic cancer patients and release the symptom of pain. Conclusion: It suggested that QRHJ decoction might benefit the advanced pancreatic cancer patients by stabilizing tumors and prolonging life expectancy, with less side effects and better quality of life. QRHJ decoction can reduce the level of serum CA199.

Qing Re Hua JI (QRHJ) decoction; Advanced pancreatic cancer; Hepatic artery infusion chemotherapy/transcatheter arterial chemoembolization (HAI/TACE); CA199

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.011

R735.9

：A

：1007-3639(2013)03-0218-06

2012-11-20

2013-02-28）

上海颜德馨中医药基金会课题项目资助(No：05-008)。

刘鲁明 E-mail:llm1951@126.com