代谢综合征患者脑磁共振波谱及弥散张量成像研究☆

杨杰华 张尤桥 周昱 杨忠现 郑晓红 容宇 陈薇

代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）以中心性肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为共同病理生理基础[l]，引起以神经元、神经纤维弥漫性脱髓鞘为病理特征的脑实质损害[2]，呈现脑代谢物N－乙酰天门冬氨酸（N－acetyl aspartate，NAA）、乙酰胆碱（Cho⁃line，Cho）、肌酸（Creatine，Cr）及部分各向异性（fractional anisotropy，FA）值的改变[3]。常规磁共振不能发现脑细胞代谢功能及白质纤维微结构的早期改变。磁共振质子波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和磁共振弥散张量成像（diffu⁃sion tensor imaging，DTI）技术是目前唯一用来观察活体细胞代谢[4－5]及了解神经纤维完整性及功能的的无创性技术[6]。本研究应用MRS和DTI技术，检测病程5年以上、无神经系统损害临床表现的MS患者脑细胞代谢功能及白质纤维微结构，为早期发现亚临床神经病变提供可靠的客观依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2009年11月22日至2012年9月14日在本院诊治的MS患者。患者组入选标准：①符合2004年中华医学会糖尿病分会建议的代谢综合征诊断标准[7]，患者具有肥胖、高血糖、高血压、血脂异常中的2项或2项以上异常；②明确出现上述异常已满5年；③明确无脑梗塞或脑出血史；④无神经功能缺损表现：按全国第四次脑血管病学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损评分标准，神经功能缺损程度评分（The degree of neural function defect score，NF）评分为0分；⑤头颅CT/MRI检查无异常或只存在腔隙性脑梗塞（＜20mm）、轻度脑萎缩、轻度动脉硬化性脑病、无出血病灶。排除标准：①合并重大脑部疾病，如颅脑外伤、颅内肿瘤、颅内感染、化学物质或药物中毒性脑病、多发性硬化等；②慢性中枢神经系统疾病史者，如帕金森病、痴呆、癫痫等；③颅脑手术史者；④合并精神分裂症、抑郁症等精神疾病者；⑤严重酒精依赖以及精神活性物质滥用者；⑥合并严重内科急症，如心肺肝肾功能衰竭、中重度贫血、严重电解质紊乱等。对照组来自本院体检者，年龄、性别与患者组相匹配。入选标准：既往身体健康，其他同患者组入选标准④⑤。排除标准同患者组。

患者组共收集15例，其中男4例、女11例，年龄47～70岁，平均（62.60±6.74）岁；对照组共收集17名，其中男5名、女12名，年龄50～69岁，平均（58.41±5.52）岁。两组性别（P=1.000）、年龄(P=0.063)差别均无统计学意义。所有纳入研究的对象均为右利手。

所有受试者均对本研究知情同意并签署知情同意书；本研究获得本院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法所有纳入研究的对象入组时均行头颅MRI平扫、DWI、DTI、MRS检查，并完善身高、体重、血压以及 NF、简易智能（mini－mental state examination，MMSE）评分、日常生活能力（activities of daily living，ADL）评分和临床痴呆评定（clinical dementia rating，CDR）等量表测验评估。次日早晨空腹抽血行血脂、血糖检测。根据以上检查中，代谢异常（肥胖、高血糖、高血压、血脂异常）项目数量不同，患者组再分为3项异常组、2项异常组，无同时4项异常及单项异常者。研究期间患者组不停止降糖、降压、降脂药物治疗。

1.2.1 头颅MRI扫描序列及参数 使用美国GE公司Signa 1.5T磁共振扫描仪，标准头线圈进行常规MRI检查，扫描包括轴位 T1WI（TR 440ms，TE 25 ms），T2WI（TR 4200ms，TE 112.1ms）及矢状位T2WI（TR 4000ms，TE 112.0ms）。

1.2.2 DWI序列及参数 采用单次激发的自旋回波平面序列（spin echo echo－planar imaging,SE－EPI），重复时间（repetition time，TR）为6000ms，回波时间（echo time，TE）为 98.6ms/场 回 波（Field Echo，FE），矩阵为128mm×128mm，视野（field of view，FOV）为240×240mm，层厚7mm，层距1.5mm，共30层，激励次数（number of excitation，NEX）为2。

1.2.3 MRS序列及参数 采用2D点分辨波谱序列（point resolved spectroscopy， 2D PROBE－CSI PRESS）进行MRS扫描，TR为1500ms，TE为35ms，感兴趣区（regions of interest，ROI）层面定位于基底节区层面，FOV为16cm×16cm，NEX为1，相位×频率为18×18，矩阵为512×512。匀场和水抑制均自动进行，半高宽（full width at half maximum，FWHM）＜10Hz，抑水＞98%。体素大小约为20mm×20mm×20mm。基底节层面选取ROI包括双侧背侧丘脑、扣带回后部、侧脑室后角旁白质区。MRS扫描结束后主机产生原始文件，从ADW 4.3工作站导出，于实验室导入UNIX系统，通过SAGE软件联合LCModle[4,9]，以水模为外标进行校正，得出最合适校正因子，并进行相位校正、基线校正等得出N－乙酰天门冬氨酸/肌酸（NAA/Cr)、N－乙酰天门冬氨酸/乙酰胆碱（NAA/Cho）、乙酰胆碱/肌酸(Cho/Cr)的值。

1.2.4 DTI序列及参数 弥散张量MR扫描使用平面回波脉冲（SE－EPI）序列（15个扩散敏感梯度方向采集），TR为8000ms，TE为101ms/FE，2个b值分别为0和1000s/mm，矩阵为128×128，NEX为1。扫描层厚为5mm，无间隔连续扫描，FOV为240mm×240mm。采用ADW 4.3工作站Function⁃tool分析软件进行图像分析，选择双侧大脑半球对称部位（内囊后肢及放射冠）作为ROI，手工放置大小、形状完全相同的圆形ROI，范围约40～50mm2，为尽量减小误差，每个感兴趣区连续测量三次取平均值，得出FA值。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料用(±s)表示。受试者左右侧脑代谢物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值及FA值比较采用配对样本t检验。患者组与对照组各代谢测量指标（血压、血糖、血脂、体重指数等）的组间比较，以及患者组、患者组中3项代谢异常者、患者组中2项代谢异常者与对照组的脑代谢物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值及FA值比较采用两独立样本t检验。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 代谢指标与神经功能量表评分 患者组15例中，高血压12例，血脂异常10例，肥胖9例，2型糖尿病8例；3项代谢异常8例，2项代谢异常7例。3项代谢异常组男2例、女6例，平均年龄（61.88±8.32）岁；2项代谢异常组男性2例、女性5例，平均（63.43±4.86）岁。3项代谢异常组、2项代谢异常组和对照组性别（P=1.000）、年龄（P=0.227）差异无统计学意义。

患者组与对照组的血压（收缩压：t＝4.968，P＜0.001；舒 张 压 ：t＝3.048，P=0.006）、BMI（t＝3.517，P=0.001）、GLU（t＝2.909，P=0.010）、TC（t＝2.367，P=0.025）和 HDL（t＝－2.110，P=0.043）差异有统计学意义，两组TG、LDL差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

患者组和对照组NF得分均为0分；患者组MMSE平均（26.27±2.49）分，对照组（27.59±1.58）分，两组得分差异无统计学意义（t=－1.813，P=0.080）；两组ADL均为14分，CDR均为0分。

2.2 患者组与对照组MRS结果患者组NAA/Cr、NAA/Cho 在 左（t=－4.256，P＜0.001；t=－3.459，P=0.002）、右（t=－4.963，P＜0.001；t=－5.154，P＜0.001）侧背侧丘脑，左（t=－3.664，P=0.001；t=－4.795，P＜0.001）、右（t=－5.365，P＜0.001；t=－5.087，P＜0.001）侧扣带回后部，和左（t=－3.475，P=0.002；t=－3.937，P＜0.001）、右（t=－7.440，P＜0.001；t=－7.430，P＜0.001）侧脑室后角均低于对照组；Cho/Cr在左背侧丘脑（t=2.258，P=0.031），右扣带回后部（t=4.516，P＜0.000），和左（t=3.130，P=0.005）、右（t=3.302，P=0.014）侧脑室后角高于对照组。见表2与表3。

患者组中3项代谢异常者NAA/Cr在左（t=－2.575，P=0.017）、右（t=－3.762，P=0.001）背侧丘脑，左（t=－2.371，P=0.027）、右（t=－3.991，P＜0.001）侧扣带回后部，左（t=－2.154，P=0.042）、右（t=－5.300，P＜0.001）侧脑室后角，以及NAA/Cho在右背侧丘脑（t=－5.997，P＜0.001）、左（t=－3.145，P=0.005）、右（t=－4.716，P＜0.001）侧扣带回后部，右侧脑室后角（t=－5.262，P＜0.001）均低于对照组，差异有统计学意义；Cho/Cr在右侧扣带回后部（t=3.432，P=0.002）高于对照组，差异有统计学意义。见表2与表3。

表1 患者组与对照组代谢指标（±s）

表1 患者组与对照组代谢指标（±s）

1）SBP：收缩压；DBP：舒张压；BMI：体质指数；GLU：葡萄糖；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；2）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.01；3）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.05

n患者组对照组15 17 SBP（mmHg）143.53±16.232)121.18±6.75 DBP（mmHg）86.47±8.992)78.41±5.21 BMI（kg/m2）27.07±3.962)22.57±3.25 GLU（mmol/L）7.90±2.663)5.80±0.93 TC（mmol/L）6.42±1.123)5.58±0.85 TG（mmol/L）2.56±1.33 1.81±0.80 HDL（mmol/L）1.13±0.353)1.42±0.43 LDL（mmol/L）1)3.35±0.67 3.20±0.740

表2 患者组与对照组左侧脑代谢物MRS结果（±s）

表2 患者组与对照组左侧脑代谢物MRS结果（±s）

1）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.01；2）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.05

左背侧丘脑 左扣带回后部 左侧脑室后角组别n NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr患者组3项代谢异常组2项代谢异常组对照组15 8 7 1 7 1.61±0.261)1.69±0.062)1.52±0.131)1.97±0.23 1.68±0.341)1.79±0.44 1.54±0.081)2.18±0.47 1.06±0.192)0.96±0.21 1.16±0.091)0.92±0.16 1.68±0.171)1.72±0.212)1.64±0.081)2.03±0.33 1.72±0.341)1.78±0.451)1.64±0.151)2.49±0.56 1.07±0.30 0.97±0.34 1.18±0.192)0.85±0.33 1.66±0.201)1.72±0.242)1.60±0.131)1.99±0.31 1.67±0.421)1.91±0.43 1.39±0.161)2.22±0.37 1.07±0.251)0.90±0.14 1.26±0.201)0.84±0.13

表3 患者组与对照组右侧脑代谢物MRS结果（±s）

表3 患者组与对照组右侧脑代谢物MRS结果（±s）

1）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.01；2）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.05

右背侧丘脑 右扣带回后部 右侧脑室后角组别n NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr患者组3项代谢异常组2项代谢异常组对照组15 8 7 1 7 1.57±0.171)1.56±0.211)1.58±0.321)2.03±0.32 1.53±0.201)1.54±0.211)1.53±0.211)2.25±0.54 1.03±0.14 1.03±0.17 1.04±0.08 0.93±0.29 1.75±0.271)1.69±0.151)1.82±0.341)2.17±0.20 1.59±0.261)1.58±0.311)1.59±0.221)2.76±0.59 1.14±0.241)1.14±0.311)1.14±0.141)0.81±0.17 1.62±0.201)1.64±0.221)1.60±0.201)2.12±0.31 1.52±0.271)1.61±0.271)1.42±0.261)2.40±0.38 1.10±0.251)1.05±0.271)1.16±0.222)0.87±0.11

患者组2项代谢异常者NAA/Cr、NAA/Cho在左（t=－4.900，P＜0.001；t=－5.460，P＜0.001）、右（t=－3.554，P=0.002；t=－3.136，P＜0.001）背侧丘患，左（t=－3.074，P=0.006；t=－5.734，P＜0.001）、右（t=－4.113，P=0.005；t=－4.738，P＜0.001）扣带回后部和左（t=－3.193，P=0.004；t=－5.576，P＜0.001）、右（t=－5.051，P＜0.001；t=－6.208，P＜0.001）侧脑室后角低于对照组，差异有统计学意义；Cho/Cr在左侧背 侧 丘 脑（t=3.758，P=0.001），左（t=2.430，P=0.024）、右（t=4.504，P＜0.001）扣带回后部，左、（t=5.959，P＜0.001）、右（t=3.221，P=0.014）侧脑室后角高于对照组，差异有统计学意义。见表2与表3。

2.3 患者组与对照组DTI结果患者组左、右侧内囊后肢（t=－2.164，P=0.039；t=－2.898，P=0.007）、右放射冠区（t=－3.359，P=0.002）FA 值均低于对照组。患者组中3项代谢异常者左、右内囊后肢（t=－2.598，P=0.016；t=－3.943，P=0.001）及放射冠区（t=－3.228，P=0.004）FA值比对照组降低。患者组中2项代谢异常者仅右放射冠区较对照组降低（t=－2.488，P=0.021）。患者组、患者组3项代谢异常者、患者组2项代谢异常者的左侧放射冠区FA值与对照组比较，差异没有统计学意义（均P＞0.05）。见图1与表4。

3 讨论

目前认为NAA是神经元及轴突的标志物，NAA下降反映神经元减少功能紊乱或轴突功能紊乱[8]。Cho是细胞膜合成和细胞分裂的标志物，与髓鞘、细胞增殖、胶质细胞膜合成、细胞营养等有关[9]。Cr是脑内肌酸化合物的总称，Cr波峰比较稳定，常用作内标准。目前多采用NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho相对定量分析，以减少检查中不可避免因素造成的影响。FA值能够对白质纤维束定量评价，FA值越低神经纤维受损越重[8]。

MS中心环节是胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，进而引起动脉粥样硬化，通过脑血管自身调节，早期血氧供应能满足需要，不出现脑损害。长期MS动脉粥样硬化普遍存在，脑组织由于长期供血不足而处于慢性缺血缺氧状态，脑细胞受损[11]，神经元、轴突、髓鞘损害，相应标志物异常（NAA降低，Cho升高）；脑神经纤维受损，深部白质脱髓鞘，使水分子的弥散发生改变，FA值下降。

本研究的MS患者病程5年以上、无神经功能损害的症状体征，患者组，包括3项指标异常者、2项指标异常者NAA/Cr、NAA/Cho（背侧丘脑、扣带回后部、侧脑室后角）均降低，Cho/Cr在扣带回后部、侧脑室后角高于对照组；患者组中3项代谢异常者内囊后肢及放射冠区FA值降低，2项代谢异常者放射冠区FA值降低，提示脑神经元、轴突损害（导致NAA下降）及脱髓鞘（导致Cho升高、FA值降低）同时存在，该结果表明MRS、DTI检测可以早期发现亚临床的脑细胞、神经纤维微结构损害。

图1 A：对照组内囊后肢FA图;B：患者组内囊后肢FA图;C：对照组放射冠FA图;D：患者组放射冠FA图；患者组左、右内囊后肢及放射冠区FA值都低于对照组。

表4 对照组与患者组FA值（±s）

表4 对照组与患者组FA值（±s）

1）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.01；2）与对照组比较，经两独立样本t检验，P＜0.05；

组别患者组三项代谢异常组两项代谢异常组对照组n 15 871 7左内囊后肢0.53±0.082）0.53±0.052）0.54±0.11 0.59±0.06右内囊后肢0.51±0.121）0.49±0.091）0.53±0.10 0.60±0.01左放射冠0.52±0.08 0.50±0.09 0.54±0.07 0.54±0.14右放射冠0.45±0.151）0.43±0.151）0.46±0.162）0.60±0.10

赵燕等[12]对2型糖尿病患者MRS测定发现双侧前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）区的谷氨酰胺和谷氨酸Glx/（Cho+Cr）升高，右侧NAA/Cho、Glx/Cho、Glx/Cr增高、Cho/Cr降低。本研究结果显示，MS患者组内囊后肢、放射冠区FA值明显降低，3项代谢异常者比2项代谢异常者FA值降低范围广、幅度更明显。陈雯洁等[13]的研究发现，老年MS患者胼胝体膝部、压部的FA值明显低于正常对照组。

各个研究结果不一，与研究对象的选择、混杂因素的处理、感兴趣区选择不同、试验分组等因素有关；此外，MRS检查除了受脉冲序列的影响外，还受参数选择、体素大小及位置、发射/接收增益等因素的影响，上述指标选择不一致，也可导致不同的研究结果。目前国内研究结果未能达到一致，可见代谢综合征引起脑代谢物改变甚是复杂，有待继续扩大样本量和进行前瞻性研究来观察。随着病理学、影像学的发展，新技术的运用可为亚临床脑损害的早期诊断提供新的策略。

本研究的结果表明，病程5年以上的MS患者已经存在脑细胞及神经纤维微结构损害，MRS、DTI检测有助于早期发现亚临床脑损害，可定量分析，动态观察，为早期预防脑损害提供可靠的客观依据。

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