39例腹膜假粘液瘤生存预后分析

王欢，汪进良，程谣，孙京，吴柏寿，胡毅

(中国人民解放军总医院肿瘤中心，北京 100853)

腹膜假粘液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)是一种少见的临床疾病， 其发病率低， 女性较多见， 为低度恶性肿瘤。该病大多起源于卵巢和阑尾原发肿瘤。本病临床表现及体征无明显特异性，误诊率高。腹腔内可见胶冻样腹水且腹膜或网膜上有粘液种植。病程一般较长且易复发。减瘤术及腹腔内热化疗为目前公认的治疗方法。本文收集我院2002年5月～2011年12月收治的39例PMP患者的临床数据，以期寻找影响总生存的预后因素。

1 临床资料

1.1 一般资料

39例患者全部为我院2002年5月～2011年12月收治(见表1)。结合随诊资料，回顾性分析每例患者的临床资料，包括发病年龄、性别、主要症状、影像学检查结果、手术方式、病理诊断、术后辅助治疗、生存时间等。所有患者均符合PMP的临床和病理诊断标准。

39例患者中男性15例，女性24例，中位年龄61(26～80)岁。患者主要临床症状及体征有腹部膨隆、腹胀、腹痛及大量腹水。入院后基线检查及评价疗效均行常规检验及腹部超声或CT。

表1 39例腹膜假粘液瘤患者一般临床资料

注：H：high； N:normal；HIIC:intraoperative intraperitoneal chemotherapy; HIPEC:intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

1.2 治疗方法

治疗方式包括手术切除、化疗及腹腔热化疗(intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)结合。手术方法选择减瘤术(cytoreductive surgery，CRS)。术中腹腔化疗用药：氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂；腹腔内热化疗用药：氟尿嘧啶、顺铂。使进入腹腔的液体达43℃，持续约60 min。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件。统计方法选用Kaplan-Meier法、log-rank检验、COX回归模型分析。以P<0.05有统计学意义。生存期为第1次手术至死亡时间或随访期结束时生存时间。

2 结 果

2.1 临床数据及病理特征

39例患者中，34例(87%)为弥散性腹膜粘液腺瘤病(disseminated peritoneal adenomueinosis，DPAM )；3例(8%)为腹膜粘液腺癌病(peritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA)；2例(5%)为中间型(PMCA-intermediate/discordant，PMCA-I/D)。术前肿瘤标志物升高者20例，正常水平者19例。

2.2 治疗效果

39例患者全部行手术治疗，手术方式为减瘤术。32例行单纯术中腹腔化疗(82%)；另7例术中联合腹腔内热化疗(18%)。

2.3 生存分析

中位随访时间40个月，随访期内9例患者死亡，5年、10年生存率分别为89.0%和35.0%。中位生存期为37个月。在单因素分析中(见表2)，性别(P=0.325)、年龄(P=0.155)、治疗方式(P=0.296)未见对总生存有显著影响。全部患者中肿瘤标志物升高者20例，正常者19例，统计资料显示肿瘤标志物值升高(P=0.027)可影响总生存(图1)。病理分型(P=0.048)在影响总生存的单因素分析中得出了有统计学意义的结果 (图2)。39例患者中属弥漫性腹膜粘液性瘤病可作为有利预后因素。

2.4 多因素分析

多因素分析显示病理类型(P=0.033)可作为影响总生存的独立预后因素(见表3)。DPAM组患者较 PMCA-I/D 或PMCA组患者生存期显著延长。术前肿瘤标志物水平作为预后因素在多因素分析中未见有统计意义的结果。

表2 39例腹膜假粘液瘤患者生存期预后的单因素分析

注： *P<0.05

图1 术前肿瘤标志物水平生存曲线图(P=0.027)

图2 病理类型生存曲线图(P=0.048)

项目 BSEWaldSig．Exp(B)95．0%CI性别1．5371．0312．2230．1364．6530．616～35．114年龄-0．3671．0040．1340．7150．6930．097～4．955病理分型2．5301．1894．5230．033∗12．5491．219～129．152术前肿瘤标志物-0．9400．9830．9140．3390．3910．057～2．684治疗方式-9．954491．8960．0000．9840．0000．000～0．000

注： *P<0.05

3 讨 论

腹膜假粘液腺瘤为一种惰性疾病，是相对少见的腹膜转移性肿瘤。其特征为腹腔内有果冻样腹水积聚伴腹膜和网膜上多发性分泌粘液的肿瘤。PMP的原发肿瘤主要来源于阑尾或卵巢的粘液囊肿、囊腺瘤或囊腺癌。粘液囊肿破裂后，含肿瘤细胞的液体随重力先在下腹和盆腔积聚，然后种植、粘连和播散，可形成大量继发灶，称为“再分布现象”[1]。PMP较少发生淋巴结或远处转移。多数PMP患者起病隐匿，多在拟诊为阑尾炎或卵巢肿瘤进行剖腹探查时意外发现。临床症状缺乏特异性，主要临床表现为腹痛、恶心、呕吐等，进行性出现腹胀、腹痛、食欲不振、便秘、消瘦乏力。查体可见全腹膨隆，腹壁扪诊有揉面感或橡皮感，常触及边界清楚的包块。在法国一项多中心回顾性研究报道了301例患者5年生存率为73%[2]。荷兰肿瘤中心103名接受治疗的患者术后3年及5年生存率分别为43.6%和37.4%[3]。在本研究中，中位生存期为37个月，5年及10年生存率分别为89.0%和35.0%。

治疗PMP的主要方法是手术切除,由于诊断时肿瘤常已广泛播散，手术常常难以彻底清除，最常用的术式是减瘤手术。这种手术方式术后并发症发生率较低，患者在术后可恢复正常生活，但大部分病人在几年内复发，再次手术难度较大且成功率低，无复发时间较第一次手术后明显缩短。最终病人因手术后严重并发症或肿瘤进展死亡。Miner等[4]手术治疗97例PMP，虽有53例达到完全切除，但48例复发，占91%。

全组平均每例手术(2．2±0．1)次，范围是1～6次。有20例做了3次手术，7例做4次手术，3例做了5次以上。Spratt等[5]根据肿瘤组织与正常组织的细胞对温度不同的耐受性和热化疗的协同效应，同时结合腹腔解剖学的特点，设计了一种新的化学治疗(化疗)技术----腹腔热灌注化疗技术。HIPEC的理论基于肿瘤组织细胞与正常组织相比具有热敏感性，肿瘤组织内血流小于正常组织，加热后肿瘤内血流更为减少，可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降、营养不足，从而损伤肿瘤组织细胞。有关研究表明肿瘤组织细胞在43℃ 持续1 h即出现不可逆损害。HIPEC能恒定地保持腹腔温度达42℃～43℃ 1 h以上，从而使腹腔内癌细胞受到不可逆损害；将抗癌药直接打入腹腔内，不仅使腹腔内抗癌药的浓度大大提高，而且可减少或避免全身化疗所致毒副作用。热能促进化疗药与癌靶细胞结合，并使其活性增强，有利于一些化疗药渗入肿瘤细胞内，增强其作用，大容量灌注能使化疗液充分与腹腔内脏器及腹膜接触，通过机械冲刷作用，可直接清除腹腔内游离癌细胞。Sugarbaker[6]将205例PMP患者分为2组，发现经HIPEC治疗后5年生存率为86%，而常规手术治疗组5年生存率仅为20%。Deraco等[7，8]报导应用该技术治疗PMP患者22例，仅1例在术后1年内复发，患者5年生存率达到96% 。Bryant等[9]报导，应用此技术可使患者的1年生存率达到68%，52%的患者可以完全治愈。遗憾的是在本研究中未看到HIPEC在延长生存期方面的优势，以后还需更大样本量的数据继续进行分析。

肿瘤标志物中癌胚抗原(carcinoembryonic-like antigen，CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及CA125升高有一定辅助诊断价值。Hsieh等[10]表明治疗前的血浆CEA和CA19-9可以为阳性，部分患者手术后能恢复正常，异常升高提示早期复发。Carmingnani等[11]532例患者中发现，术前1周内血清CEA增高(>5 ng/m1)占58%；血清CA19-9增高(>15.8 g/ml)占67.1%。前两者增高的绝对值水平与预后无关，但在需再次手术前CEA增高提示预后较差；正常CEA及CA19-9提示预后较好。Baratti[12]等研究发现治疗前正常CA125术后预后好。治疗前基线CA19-9水平升高预示无进展生存期(PFS)较短。在本研究中单因素分析提示术前肿瘤标志物水平升高可影响总生存，然而在多因素分析中其作为独立预后因子的研究未见到有统计意义的数据。

PMP患者长期生存的一个重要预后因素是病理分型。Ronnett等[13]首次根据病理组织学特征将PMP分为三型：DPAM、PMCA、PMCA-I/D。其研究报导手术后DPAM组的5年存活率是75%，10年存活率是68%；术后PMCA组分别是14%和3%。而PMCA-I/D组是50%和21%。PMCA生物学行为类似起源于大肠癌的腹膜转移瘤。在所有分型中PMCA预后最差，在Sugarbaker一系列研究中也被证实[14]。年龄[15]、病理分型、肿瘤残存[16]及腹腔内化疗[17]在一项研究中被报道可作为PMP预后因素。本组运用单因素及多因素分析也得到了病理分型可作为独立预后因素的可靠数据(P=0.033)。

总之，影响生存期的预后因素中病理类型仍占主导地位。本研究通过对我院2002年5月～2011年12月收治的39例患者进行分析尚得到一些有意义的结果。病理分型可作为影响生存期有效独立预后因子。术前肿瘤标志物升高可作为生存期缩短的不利因素。CRS联合HIPEC的治疗模式在多项研究中均得到了延长生存期的结果，HIPEC已作为PMP的常规治疗方法。后续仍需进行大样本的临床研究，以期得到延长PMP患者生存期的更可靠预后因素。

[参考文献]

[1] 周琦， 莫长春， 庄景义． 卵巢粘液性囊肿瘤及大网膜假粘液腺瘤1例[J]． 贵阳医学院学报，2003，28(2)：186.

[2] Elias D, Gilly F, Quenet F, et al.Pseudomyxoma peritonei: a French multicentric study of 301 patients treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2010,36(5):456-462.

[3] Smeenk RM, Verwaal VJ, Antonini N, et al.Survival analysis of pseudomyxoma peritonei patients treated by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Ann Surg, 2007, 245(1):104-109.

[4] Miner TJ, Shia J, Jaques DP, et al. Long-term survival following treatment of pseudomyxoma peritonei: an analysis of surgical therapy[J]. Ann Surg, 2005,241(2):300-308.

[5] Spratt JS, Adcock RA, Sherrill W, et al. Hyperthermic peritoneal perfusion system in canines[J]. Cancer Res, 1980,40(2):253-255.

[6] Sugarbaker PH. Cytoreductive surgery and peri-operative intraperitoneal chem otherapy as a curative approach to pseudomyxoma peritonei syndrome[J]. Eur J Surg Oncol, 2001,27(3):239-243.

[7] Deraco M, Kusamura S, Gronchi A. Cytoreductive surgery (peritonectomy) and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy: an innovative and effective approach to the treatment of pseudomyxoma peritonei[J]. Tumori, 2003 ,89(4 Suppl):54-55.

[8] Deraco M, Gronchi A, Mazzaferro V, et al. Feasibility of peritonectomy associated with intraperitoneal hyperthermic perfusion in patients with Pseudomyxoma peritonei[J]. Tumori, 2002, 88(5):370-375.

[9] Bryant J, Clegg AJ, Sidhu MK, et al. Systematic review of the Sugarbaker procedure for pseudomyxoma peritonei[J]. Br J Surg, 2005,92(2):153-158.

[10] Hsieh SY, Chiu CT, Sheen IS, et al. A clinical study on pseudomyxoma peritonei[J]. J Gastroenterol Hepatol, 1995,10(1):86-91.

[11] Carmignani CP, Hampton R, Sugarbaker CE, et al.Utility of CEA and CA 19-9 tumor markers in diagnosis and prognostic assessment of mucinous epithelial cancers of the appendix[J]. J Surg Oncol, 2004,87(4):162-166.

[12] Baratti D, Kusamura S, Martinetti A, et al. Prognostic value of circulating tumor markers in patients with pseudomyxoma peritonei treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol, 2007,14(8):2300-2308.

[13] Ronnett BM, Yan H, Kurman RJ, et al.Patients with pseudomyxoma peritonei associated with disseminated peritoneal adenomucinosis have a significantly more favorable prognosis than patients with peritoneal mucinous carcinomatosis[J]. Cancer, 2001,92(1):85-91.

[14] Sugarbaker PH, Chang D.Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy[J]. Ann Surg Oncol, 1999,6(8):727-731.

[15] Lee JK, Song SH, Kim I, et al.Retrospective multicenter study of a clinicopathologic analysis of pseudomyxoma peritonei associated with ovarian tumors (KGOG 3005) [J]. Int J Gynecol Cancer,2008,18(5):916-920.

[16] Miner TJ, Shia J, Jaques DP, et al. Long-term survival following treatment of pseudomyxoma peritonei: an analysis of surgical therapy[J]. Ann Surg, 2005,241(2):300-308.

[17] Baratti D, Kusamura S, Nonaka D, et al. Pseudomyxoma peritonei: clinical pathological and biological prognostic factors in patients treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)[J]. Ann Surg Oncol, 2008,15(2):526-534.