强化期含左氧氟沙星方案保守治疗脊柱结核的近期疗效分析

孙雯雯 吴福蓉 肖和平 闫丽萍

骨关节结核作为最常见的肺外结核，近20年因艾滋病的蔓延和耐药结核病发病率的上升，其发病率在全世界范围内日益增长，特别是在不发达国家和发展中国家[1]。其中50%以上是脊柱结核，早期症状不典型，有较高的致残率，对于早中期临床症状不严重、病灶破坏轻、不伴脊柱畸形及不稳或神经功能受损的患者无需手术，但对于抗结核疗效欠佳甚至病情进展的患者来说，手术在所难免[2]。手术对患者而言创伤大、经济负担重，故临床急需探索更合适的抗结核治疗方案，使脊柱结核在就诊时得以更好地控制，降低手术率。左氧氟沙星是氟喹诺酮类药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广的特点，经大量临床与基础研究验证具有较强的抗结核分枝杆菌作用。本研究选取我院就诊的128例拟行保守治疗的初治脊柱结核患者，治疗组采用左氧氟沙星与标准方案强化期联合治疗，对照组采用标准方案治疗，对比两组的疗效[疼痛症状改善、血红细胞沉降率(ESR)下降]、手术率、不良反应发生率，旨在探索保守治疗脊柱结核更有效的方案。

资料和方法

一、对象选择与临床资料

1.临床资料：上海市肺科医院2009年1月至2012年1月，初次诊断为脊柱结核的患者共128例，男65例，女63例；年龄19～65岁，平均年龄(43.5±17.5)岁；病程3个月至1年，平均6.5个月；所有患者均存在不同程度的局部疼痛、酸胀、活动受限等症状；ESR均高于正常(35～105 mm/1 h)；其中胸椎段26例、胸腰椎段42例、腰椎段60例；所有患者MRI提示局部炎性改变、骨质破坏或冷脓肿形成。所有患者均进行随访，直至抗结核治疗结束。

2.入选标准：病史、症状、影像学及实验室诊断、临床诊断为脊柱结核；未合并截瘫、无肢体麻木、无神经功能障碍、无脊髓压迫症状、无巨大脓肿及窦道形成、未见较大死骨形成，脊柱稳定性尚可、无明显脊柱畸形。

3.排除标准：排除未成年人、高龄、有癫痫病史、合并严重心功能不全、肝肾功能障碍、中枢神经系统病变、糖尿病、恶性肿瘤、HIV感染及血液系统疾病的患者；排除巨大脓肿及窦道形成、病灶内有较大的死骨和空洞、出现脊髓压迫症状、脊柱不稳、存在明显的脊柱畸形患者。

二、分组与方法

所有入选患者按完全随机(队列法)分组，治疗组64例，其中男31例，女33例，年龄29～68岁，平均年龄(45.3±9.6)岁；对照组64例，其中男34例，女30例，年龄25～67岁，平均年龄(48.5±10.2)岁。两组在性别(χ2=1.936，P>0.05)、年龄(t=0.234，P>0.05)上差异无统计学意义，具有可比性。所有患者在入组时均签署了知情同意书，知情同意书与研究方案均经我院伦理委员会审批通过并备案。

三、治疗方案

入选患者均采取抗结核药物进行治疗，对照组采取标准方案治疗3HREZ/6～9HRE，乙胺丁醇15 mg/kg，1次/d，最大量1 g/d；异烟肼5 mg/kg，1次/d，最大量300 mg/d；利福平15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d；吡嗪酰胺15～30 mg/kg，3次/d，最大量2 g/d；治疗组在对照组基础上，强化期3个月加用左氧氟沙星15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d(本研究所有患者体质量均>40 kg，使用最大剂量600 mg/d)。

四、疗效评价

五、统计学方法

结 果

1．临床症状改善：治疗组与对照组治疗前VAS评分差异无统计学意义(t=0.772，P>0.05)；强化期末治疗组与对照组VAS评分下降均值比较，差异有统计学意义(t=8.567，P<0.01)；停药时治疗组与对照组VAS评分下降均值比较，差异有统计学意义(t=2.936，P<0.01)(表1)；提示治疗组疼痛症状改善显著优于对照组。

2．ESR：治疗组与对照组在治疗前ESR比较，差异无统计学意义(t=0.234，P>0.05)，治疗组与对照组ESR下降均值对比3个月(t=6.587，P<0.01)及停药时(t=2.108，P<0.05)，差异均有统计学意义(表2)，治疗组ESR下降程度显著高于对照组。

表1 两组患者VAS评分下降情况(分，

表2 两组患者ESR下降情况

图1 治疗前MRI检查提示椎体骨质破坏明显、椎体变形、椎旁脓肿形成 图2 强化期末MRI检查提示骨质破坏较以前好转，椎旁脓肿较以前有所吸收 图3 治疗6个月，MRI检查提示椎体仍有少许变形，但骨质破坏明显好转，椎旁脓肿明显吸收 图4 停药时MRI检查提示骨质破坏愈合，椎旁脓肿吸收，椎体骨性愈合

3．手术率：治疗4～12周后，治疗组有6例(9.38%，6/64)患者因疗效欠佳转至外院骨科进行手术，其中3例患者椎旁冷脓肿吸收不良，2例有新出现的下肢疼痛麻木，影像学检查提示椎旁脓肿范围扩大，1例为骨质破坏加重；对照组中有17例(26.56%，17/64)患者因疗效欠佳转至外院骨科进行手术，其中8例患者椎旁冷脓肿吸收不良，6例患者有新出现的下肢疼痛麻木，影像学提示椎旁脓肿范围扩大，3例骨质破坏加重。两组手术率相比较，差异有统计学意义(χ2=6.41，P=0.021)。图1～4为治疗组1例56岁女性腰椎结核患者，强化期末影像学提示椎旁脓肿及骨质破坏好转，遂继续保守治疗至停药，MRI检查提示骨质破坏愈合，椎旁脓肿吸收，椎体骨性愈合。

4．不良反应比较：治疗组出现胃肠道反应3例，皮疹1例，肝损伤2例，白细胞计数降低2例，共计8例(12.50%，8/64)出现不良反应；对照组出现胃肠道反应2例，皮疹1例，肝损伤2例，白细胞计数降低2例，共计7例(10.94%，7/64)出现不良反应；两组不良反应发生率相比较，差异无统计学意义(χ2=0.08，P>0.05)。以上不良反应经过对症处理后均好转，未中断治疗或者更换方案。

讨 论

脊柱结核是结核分枝杆菌全身感染的局部表现，临床表现主要是局部疼痛、全身症状(包括乏力、午后低热、盗汗、体质量减轻、食欲不振)，以及脊柱破坏造成的神经症状甚至截瘫，几乎所有患者均有局部疼痛[3]。所以本实验以疼痛的改善作为临床重要的观察指标，并以VAS疼痛评分的改善来评估疗效。目前脊柱结核的治疗包括抗结核药物化疗、营养支持、局部制动、局部注射、病灶清除术等的综合治疗方法，但是抗结核药物治疗始终是骨关节结核最基本的治疗手段和中心环节、手术并非首选[4]。国内许建中[5]总结了脊柱结核的绝对手术指征：(1)脊髓受压、神经功能障碍；(2)脊柱的稳定性破坏；(3)脊柱严重或进行性后凸畸形，而脓肿、死骨和窦道形成则只能是脊柱结核的相对手术指征。尽管如此，国内外对于脊柱结核的手术指征的把握尚无一个确切的定论，笔者查阅了国外报道的文献，认为若脊柱结核患者伴有脊髓神经受损症状、驼背畸形、巨大脓肿形成时，需行手术治疗，否则均可通过单纯的化疗治愈[6]。除以上情况外，如果抗结核疗效欠佳，病情进展恶化，则需考虑手术治疗[2]。随着人民生活水平、防病意识和临床诊疗水平的提高，临床可见越来越多的脊柱结核在发病早期、中期、尚未引起较大破坏时被发现，这时候强化期的治疗尤为重要，有效的强化期治疗不但可以提高保守治疗的成功率，也为可能出现的手术做了有效的保护，增加了骨科医生的手术成功率。氟喹诺酮类药物是人工合成的一类含4-喹酮母核的抗生素，10多年的临床用药实践证明，该类药具有良好的药代动力学性质，疗效显著[7]。其抗菌机制是作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸(DNA)旋环酶，致使结核分枝杆菌染色体上的DNA链断裂，并抑制DNA旋转酶A亚单位，从而抑制DNA的复制、转录，达到抗结核的目的；左氧氟沙星与血浆蛋白结合率较低,在机体组织中分布较为广泛，因此具有很好的杀灭结核分枝杆菌的作用；与异烟肼、利福平、链霉素等联合有相加疗效[8]。且结核病患者特别是骨关节结核病患者因全身免疫力降低、脓肿窦道形成，容易合并混合感染[2]，左氧氟沙星作为一种广谱抗生素，可在抗结核的同时控制混合感染。另外，左氧氟沙星属于浓度依赖性抗生素，其杀菌活力随着药物浓度的增高而增加，高剂量左氧氟沙星可更加迅速有效地杀灭结核分枝杆菌，减少其暴露于抗生素的时间，直接预防可能出现的耐药菌株，目前已有国内外开展的将含有左氧氟沙星的聚乳酸羟基乙酸(PLGA)纳米复合材料用于骨结核的手术治疗，以达到局部较高的抑菌浓度，防治术后脓肿重新形成[9]。我国目前普遍使用的剂量为400 mg/d，远低于WHO推荐的750～1000 mg/d。有研究表明，至少600 mg/d才能达到杀菌的有效血药浓度[10]，而在抗结核治疗过程中，有效血药浓度与治疗成败密切相关。因此，在本研究中所有治疗组患者均采用600 mg/d左氧氟沙星联合一线四联抗结核药物治疗。

在本研究中，治疗组强化期末及停药时VAS下降程度分值显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，说明含左氧氟沙星方案在临床症状的改善上显著优于标准方案，而临床症状的改善是病情好转的重要指标。治疗组强化期末、停药时ESR下降显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；ESR是代表脊柱结核临床观察的一个最传统的实验室指标，治疗组在ESR的控制上亦优于对照组；最重要的一点，也是对患者来说最关键的一点，就是是否进行手术，从本实验的研究结果来看，部分患者在药物治疗4～12周后，病情仍在进展(椎旁脓肿增大或者不吸收、骨质破坏加重)，可能造成进一步的脊髓神经损伤甚至截瘫，这部分患者具有手术指征[5]，治疗组有6例(9.38%，6/64)、对照组中有17例(26.57%，17/64)，治疗组手术率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。而观察两组的不良反应发生率，差异无统计学意义(P>0.05)，说明强化期含左氧氟沙星方案未明显增加抗结核药物的不良反应。

综上所述，本实验运用600 mg/d左氧氟沙星3个月强化期联合标准方案对拟行保守治疗的初治脊柱结核患者进行治疗，与对照组的传统标准治疗方案相比，能够有效控制骨结核疼痛的症状和ESR，降低了因保守治疗失败而产生的手术率，且未见明显不良反应增加，值得临床进一步研究探索。但众所周知，虽然可能具有一定的疗效，左氧氟沙星作为二线抗结核药物单独应用于初治脊柱结核的可行性和远期效应尚有争议，本研究患者例数尚少，随访时间较短，其确切的疗效和远期效应还需大规模临床使用后得以验证。

参 考 文 献

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