普鲁卡因青霉素结晶过程对成品粒度、抽针及混悬的影响研究

王萌

摘 要：普鲁卡因青霉素为白色结晶性粉末，属于长效青霉素。适用于对青霉素高敏感的病原体所致的轻、中度感染，还可用于治疗钩端螺旋体病，回归热和早期梅毒。该文研究结晶液浓度、温度，搅拌速度，结晶时间，晶种加量对普鲁卡因青霉素结晶过程的影响，为普鲁卡因青霉素生产提供参考。

关键词：普鲁卡因青霉素；结晶过程；成品粒度；抽针及混悬；影响

中图分类号 S18 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2013）08-23-02

近年来，普鲁卡因青霉素及其复合制剂需求量逐年增加，也促进了普鲁卡因青霉素生产技术的发展。而普鲁卡因青霉素的结晶过程是其生产过程的核心技术，结晶过程控制的优劣直接影响了成品的质量。普鲁卡因青霉素主要用于灌装粉针剂，因此对成品抽针及混悬有一定要求。为了得到粒度分布均一、晶体颗粒较大的产品，在生产过程需要根据要求选择相应的结晶液浓度、温度，控制一定的结晶搅拌速度，调整结晶时间，并在结晶初期加入一定量的晶种[1]，这些都是普鲁卡因青霉素结晶过程的关键技术。

1 材料与方法

1.1 实验原料与仪器 原料：青霉素G钾为公司自产，盐酸普鲁卡因由重庆春瑞生产。氯化钠由中盐宏博集团生产。仪器：反应结晶器，结晶加料系统由氮气、盐普储罐、流量表组成。

1.2 实验方法 选择不同的结晶、操作条件，如结晶液浓度、温度、搅拌速度、结晶时间、晶种加量等，使用显微镜观察成品晶型，并使用英国马尔文粒度分析仪检测成品粒度分布。按成品检测标准与操作规程分别对不同操作条件下的成品进行抽针、混悬以及密度检测。

2 结果与分析

2.1 结晶液浓度 不同结晶液浓度对成品粒度、抽针及混悬的影响见表1。由表1可知：随着结晶液浓度的增加，介稳区逐渐变窄，成品粒度分布上主粒度逐渐减小，最大粒度也相应减小，随着晶体减小，抽针更加顺利，混悬也更好。这主要是由于粒度的减小，混悬剂能更好的吸附在晶体表面，起到促悬分散作用，很好地抑制了粉体结团现象。但是由于粒度太小易导致晶体悬浮在结晶液上，搅拌效果下降，结晶液局部过饱和度减小，成核速率增加，最终导致晶体粒度均一性下降，产品过滤速度降低，影响了生产效率。因此在工业生产时应控制产品粒度在一定范围，既能保证抽针及混悬符合要求，又要保证一定的生产效率。

2.2 结晶液温度 不同结晶液温度对成品粒度、抽针及混悬的影响见表2。由表2可知：随着结晶液温度的增加，结晶介稳区变窄[2]，结晶反应速率、成核速率及晶体生长速率均增大，但是生长速率对成品粒度的影响比成核速率对成品的影响大，因此在粒度分布上就呈现出随着结晶液温度增加，成品粒度主粒度逐渐增大，最大粒度也相应增大，平均粒度也增大。同样，晶体过大易导致抽针及混悬效果的下降。

2.3 搅拌速度 不同搅拌速度对成品粒度、抽针及混悬的影响见表3。由表3可知：随着搅拌速度的增加，晶体成核速率显著增加，晶体的主粒度、最大粒度及平均粒度均减小[3]。这是由于搅拌速度增加，普鲁卡因青霉素分子碰撞几率增加，同时传热速率增加，利于热量扩散，从而使结晶液过饱和度减小，介稳区逐渐变窄，成核速率明显增加。搅拌速度增加导致成品平均粒度下降幅度大，当搅拌速度增加至300r/min时，晶体粒度分布上D（V，0.1）反而比200r/min的D（V，0.1）略大，这与搅拌增加晶体粒度降低趋势不一致，分析主要是由于晶体的聚结作用引起的[4]，由于搅拌速度增加，细小晶体之间的碰撞几率大幅增加，从而导致了晶体的聚结。而抽针混悬的效果依然随着粒度的增加而降低。

2.4 结晶时间 不同结晶时间对成品粒度、抽针及混悬的影响见表4。由表4可知：随着结晶时间的增加，晶体主粒度、平均粒度以及最大粒度均增大，这是由于结晶时间的增加，结晶液局部过饱和度降低，结晶液成核速率降低，晶体生长速率增加，因此晶体的主粒度等增大。根据这一理论数据，在工业生产中为了保证抽针和混悬，在不影响过滤速度的情况下，应该适当降低结晶时间，增加结晶流加速度。

2.5 晶种加量 不同晶种加量对成品粒度、抽针及混悬的影响见表5。由表5可知：随着晶种加量的增加，产品的主粒度、平均粒度及最大粒度均减小，抽针及混悬效果较好。这是由于普鲁卡因青霉素属于反应结晶的体系，结晶液过饱和度较高，即使加入晶核，初级成核仍占主导地位，但是加入晶种后，晶种能很好地改善这种初级成核导致的晶型杂乱不定的晶习，结晶自发成核几率减小，因此晶种加量以及晶种本身是否细小、粒度是否均一是影响产品粒度的关键因素，同时也影响普鲁卡因青霉素成品的抽针和混悬。

3 结论

结晶液浓度在400 000～450 000U/mL之间时，晶体粒度大小分布均一，且粒度大小适中，不至于影响生产过滤时间，降低生产效率，同时在成品抽针及混悬方面有较好的表现。结晶液温度增加，介稳区宽度增加，产品粒度大，但要保证成品抽针及混悬需要控制结晶温度在一定范围，从试验数据来看，15℃的结晶温度较为适宜。搅拌速度增加，介稳区逐渐变窄，成核速率明显增加，即产品粒度显著减小，虽然能保证成品抽针及混悬，但是搅拌速度过大易导致晶体过小，过滤速度慢及生产效率下降。因此200r/min是比较适宜的搅拌转速。结晶时间增加，结晶液局部过饱和度降低，结晶液成核速率降低，晶体生长速率增加。因此既要保证成品质量，又要提高生产效率，不能一味增加结晶时间，更不能片面的缩短结晶时间，从实验数据来看，60～80min的结晶时间是比较适宜的。

晶种加量是普鲁卡因青霉素结晶过程非常关键的因素，不仅能控制晶体粒度大小，更重要的是在调节晶习的作用[5]，提高产品粒度均一性，也保证了产品质量。随着晶种的增加，产品自发成核几率大大降低，晶体粒度分布趋于集中。在生产过程中，一般选取500mL晶种能很好的控制产品粒度及产品质量。

参考文献

[1]陆杰，王静康.普鲁卡因青霉素的溶液微粒结晶Ⅲ：结晶工艺优化[J].中国抗生素杂志，2000，25（1）：16-17.

[2]陆杰，王静康.普鲁卡因青霉素结晶热力学[J].高校化学工程报，1999，13（3）：189-193.

[3]胡秀英.磷酸氢二钾结晶过程研究[J].化工矿物与加工，2009（1）：9-12.

[4]万冬，王静康.7-ACA反应结晶过程研究[D].天津：天津大学，2004.

[5]龚俊波，王静康.头孢氨苄反应结晶过程的研究[J].中国抗生素杂志，2005，30（1）：62-65. （责编：陶学军）