抑郁遗传基础的性别差异

曹衍淼 王美萍等

摘要：人类抑郁有着复杂的遗传基础并存在性别差异。抑郁遗传基础的性别差异主要表现在遗传的直接效应及遗传与环境的交互效应两个方面。本文在回顾、梳理既有抑郁遗传基础性别差异相关研究的基础上，进一步探讨了性激素、个体环境敏感性和中间表型在性别差异形成中的作用。未来该领域应关注遗传对抑郁的动态影响，进一步探讨多基因交互作用、不同类型与性质的环境指标与抑郁遗传基础性别差异的关联。

关键词：抑郁；遗传；环境；性别差异

分类号：B845

1 引言

抑郁通常用来指一系列范围较广的情绪问题，包括轻微的消极情绪到严重的情绪障碍。主要表现为悲伤、苦恼等消极情绪，伴随着退缩、注意力涣散等行为特征，重性抑郁患者还表现出失眠、厌食等躯体症状（cassano&Fava，2002；Compas，Ey，&Grant，1993）。抑郁是个体主要的情绪障碍和心理健康问题之一。在世界范围内，抑郁也是造成伤残和疾病负担的5种主要原因之一（Caspi et al.，2003）。

20世纪60年代以来，伴随着行为遗传学的兴起，愈来愈多的研究者开始关注遗传因素在抑郁发生发展中的作用。早期双生子研究显示，儿童青少年抑郁的遗传力约为0.24-0.55（Happonen etal。，2002；Rice，Harold，&Thapar，2002a）。近年来，继Caspi等人（2003）里程碑式的研究之后，采用分子遗传学范式探究抑郁的遗传基础及其与环境的相互作用机制成为抑郁研究领域的前沿课题之一。随着研究的深入，对于抑郁遗传基础的研究不断获得新的发现和突破，其中，较为引人注目的就是遗传因素（Aslund et al.，2009；Eley et al.，2004；Jacobson&Rowe，1999；Jansson et alJ，2004）及其与环境的交互作用（Hammen，Brennan，Keenan-Miller，Hazel，&Najman，2010；sj8berg etal.，2006；Vaske，Beaver，Wright，Boisvert，&Makarios，2009）对抑郁的影响存在显著性别差异。

考察抑郁遗传基础性别差异的表现及其原因，有助于推进抑郁产生机制的研究，对于解释抑郁的发生特点亦具有重要启示。鉴于此，本文对既有抑郁遗传基础的性别差异的相关研究进行综述，进而从性激素、环境敏感性及中间表型3个方面分析性别差异的原因，并在此基础上展望了未来研究的方向。

2 抑郁遗传基础的性别差异

通过对该领域相关文献的梳理，我们发现定量行为遗传学研究主要比较抑郁遗传率的性别差异，较早期的分子行为遗传学研究考察基因与抑郁简单关联的性别差异，随着研究深入，研究者开始探讨抑郁基因一环境交互作用（GxE）的性别差异。鉴于此，本文按照其发展沿革将抑郁遗传基础的性别差异归纳为两个方面：一是基因对抑郁的直接效应，二是基因与环境的交互效应（详见表1）。

2.1 遗传直接效应的性别差异

早期研究大多采用数量遗传学中的双生子范式考察抑郁遗传基础的性别差异。双生子研究通过比较同卵双生子和异卵双生子在心理发展特征上的相似程度来了解遗传和环境对表型变异的相对贡献，以遗传率作为衡量遗传效应大小的指标，即在某一群体的表型变异中，遗传效应所占的比例（曹丛，王美萍，张文新，陈光辉，2012；Plomin，DeFries，McCleam，&McGuffin，2001）。采用这种范式，Jacobson和Rowe（1999）以自我报告的方式对美国青少年健康追踪研究中的2302名青少年（平均年龄16岁）双生子进行了调查，结果显示女性抑郁情绪的遗传率大于男性。之后，Jansson等人（2004）以1918名瑞典老年双生子为被试的研究也发现女性抑郁的遗传率高于男性，而且这种性别差异不受抑郁测评方式（二分法或连续记分法）的影响。此外，Scourfield等人（2003）以儿童青少年（5-17岁）为被试，以母亲报告的被试抑郁症状为指标，考察了抑郁遗传率的性别差异问题，其研究结果亦表明女孩的抑郁遗传率高于男孩。

近年来，随着分子遗传学的兴起与发展，越来越多的研究者采用分子遗传学的方法对抑郁遗传基础的性别差异进行了考察。目前，大多数抑郁研究考察了5一羟色胺系统基因、多巴胺系统基因与抑郁的关联，例如5-HTTLPR（serotonin.transporter-linked promoter region，5-羟色胺转运体）基因、MAOA（monoamine oxidase A，单胺氧化酶A）基因、COMT（catechol-O-methyltransferase，儿茶酚胺氧位甲基转移酶）基因和DRD2 （D2dopamine receptor，多巴胺D2型受体）基因等。相关候选基因可以通过降解（如MAOA、COMT）和转运（如5-HTTLPR）功能调节突触间隙中5一羟色胺或多巴胺的水平，也可以改变脑内受体数量（如DRD2基因）调节信号传导，进而影响个体抑郁水平。

该领域的研究为抑郁遗传基因，特别是5-HTTLPR基因对抑郁影响的性别差异提供了进一步的证据，并且诸多研究一致表明5-HTTLPR基因与女性抑郁存在密切关联。譬如，Eley（2004）等人以377名10-20岁青少年为被试的研究发现，携带5-HTTLPR S等位基因（SS和SL基因型，研究者按照5-HTTLPR区域上重复序列的数量将基因型划分为由14个重复序列组成的短等位基因S和由16个重复序列组成的长等位基因L1的女性抑郁水平较低，但是5-HTTLPR基因与男性抑郁无关。Aslund（2009）等人以1482名17-18岁瑞典青少年为被试进行研究，结果亦发现5-HTTLPR基因多态性仅对女性的抑郁存在直接效应，携带ss基因型的女性其患抑郁的风险较低，但该基因多态性与男性抑郁无关。Uddin及其同事的一系列研究也表明5-HTTLPR基因仅对女性抑郁存在直接效应，具体表现为携带SL基因型的女性抑郁水平较低（Uddin et al.，2010；Uddin。De losSantos，Bakshis，Cheng，&Aiello，2011）。由此可见。5-HTTLPR基因与抑郁的关联存在显著的性别差异，但与此同时我们也注意到这些研究结果在具体基因型上仍然存在分歧，这或许与对5-HTTLPR基因rs25531多态性位点功能的划分有关，需要未来研究进一步进行探讨。

需要指出的是，有小部分研究发现某些遗传基因的直接效应只存在于男性群体中。如Nyman等人（2011）采用北芬兰出生序列（Northem FinlandBirth Cohort）追踪研究中的5225名成人为被试。探索多种候选基因与环境风险因素在抑郁发展中的作用，研究结果发现，DRD2基因仅与男性抑郁症状显著相关（Nyman et al.，201 1）。此外，Baekken等人以北特伦德拉格健康研究fNord-TrondelagHealth Study）中的5531名成人為被试，研究COMT基因与焦虑抑郁的关系，结果表明在男性群体中，携带Met/Met基因型的个体患抑郁的可能性显著低于Val/Val基因型携带者，但在女性中没有发现该趋势（Baekken，Skorpen，Stordal。Zwart，&Hagen，2008）。

综上所述，双生子和分子遗传学研究均表明遗传因素对抑郁的直接效应存在性别差异.而且分子遗传学研究资料进一步显示，不同遗传基因对男女个体抑郁的影响是不同的，5-HTTLPR可能是女性抑郁的风险基因，而对男性抑郁来说，COMT和DRD2基因的影响可能更大。

2.2 遗传与环境交互作用的性别差异

采用基因一环境设计考察抑郁的遗传基础是当前行为遗传学研究领域的前沿课题之一，诸多研究表明抑郁的GxE效应存在显著的性别差异。如Barr等人（2004）选择与人类直系同源的恒河猴为研究对象（恒河猴与人类在5-HTTLPR上具有相同的基因多态性），考察了5-HTTLPR基因与早期不利事件（early adversity）对压力刺激时的促。肾上腺皮质激素和皮质醇分泌的影响，结果发现由同伴养育（即早期不利处境）的雌性恒河猴中，携带5-HTTLPR S等位基因的个体促肾上腺皮质激素分泌增加，总体皮质醇水平下降（通常这一激素的反应模式被认为与压力导致的神经障碍有关），但在雄性中没有出现该反应模式。

除动物研究外，以人类为被试的研究也发现了同样的性别差异模式。例如，Eley等（2004）和Aslund等人（2009）的研究一致表明5-HTTLPR基因与负性生活事件（失业、重病、丧亲等）或虐待对抑郁的交互作用存在性别差异，携带S等位基因的女性在遭遇负性生活事件或虐待时，更容易出现抑郁症状。Hammen等人（2010）以346名青年为被试的研究发现携带5-HTTLPR S等位基因的个体，在15岁时经历的慢性家庭压力（父母关系质量、亲子关系质量等）越多，其成年后的抑郁水平越高，但这一交互效应只存在于女性群体中。Vaske等人以2023名青少年为被试，考察了DRD2基因TaqlA多态性与压力性生活事件对抑郁的交互效应，结果仅在非裔美国女性中发现了GxE效应（Vaske et al.，2009）。

然而，也有小部分研究获得了不同的研究结果。sjoberg等人（2006）以200名青少年（16.19岁）为被试，考察了5-HTTLPR与心理社会压力f创伤性家庭冲突、父母离异、居住地环境）对抑郁的影响，发现在男性和女性群体中GxE交互作用模式截然相反，在女性中，携带s等位基因的个体在经历了创伤性家庭冲突后其抑郁水平显著高于未经历家庭冲突的女性，然而在男性中，当携带L等位基因的个体处于风险环境（父母离异或居住条件不良等）中时，其患抑郁的风险较高。与此类似，Brummett等（2008）分别以288名和142名成人为被试进行了两项研究，结果均发现携带5-HTTLPR S等位基因的女性在面临压力性生活事件（亲属重病、社经地位）时，更容易出现抑郁症状，而携带5-HTTLPR L等位基因的男性在面临压力性生活事件时抑郁水平较高。最近，Priess-Grobe和Hyde（2013）以309名青少年为被试，考察了5-HTTLPR基因与负性生活事件（亲属死亡、父母离异等）对抑郁的影响以及MAOA基因与性别的调节作用（5-HTTLPR×负性生活事件×MAOA×性别），也发现在携带低活性MAOA基因型的个体中，5-HTTLPR基因与负性生活事件对抑郁的交互作用存在性别差异，携带S等位基因的女性经历的负性生活事件越多其抑郁水平越高，而在经历了负性生活事件的男性中，只有携带L等位基因的个体才表现出抑郁症状。以上3项研究似乎表明，面临压力时携带s等位基因的女孩容易患抑郁，而同样情况下携带L基因的男性患抑郁的风险较高。此外，Nyman等人（2011）的研究结果表明COMT基因rs4680多态性与环境的交互效应仅在男性中显著，携带G等位基因的男性在经历了环境压力后抑郁水平较高（Nyman et al.，2011）。

通过分析上述研究可以发现，抑郁的GxE效应存在显著的性别差异，并且在女性群体中的研究结果基本一致，如在压力环境下，携带5-HTTLPR S等位基因的女性的抑郁水平较高。但是，在男性群体中所获得的结论仍存在分歧。

导致男性群体中既有研究结论存在分歧的原因可能有以下几个方面：（1）多数研究采用的是单基因一环境交互作用的研究范式，而没有考察多基因的交互效应。人类行为具有复杂的遗传基础，多数人类行为并不像单基因遗传疾病（如亨廷顿舞蹈病）那样具有清晰简洁的模式，而是会依赖于环境因素和多种基因的交互作用（McGuffin，Riley，&Plomin，2001）。事实上，已有研究证实了多种基因间存在交互效应，并且提供了与单基因研究不同的结果，如上述Priess-Groben和Hyde（20131的研究结果显示，同时携带低活性MAOA和5-HTTLPR L等位基因的男性在经历了负性生活事件后抑郁水平较高，这与Aslund等人（2009）的单基因研究结果不一致。（2）研究者所选择的环境指标不同。多数研究只考察了压力性生活事件等直接对个体产生影响的近端风险因素（proximalrisk factors，指直接对个体产生影响的社会和身体经验，如负性生活事件、虐待等），如Eley等（2004）、Aslund等（2009）和Vaske（2009）等人以不利生活事件、虐待等为环境指标，均发现仅在女性群体中存在GxE效应，而少数不一致的研究则选择了远端风险因素（distal risk factors，指间接对个体产生影响的历史、文化、人口及地理特征等因素，如地区贫困水平等），如Uddin等（2010）选择了地区贫困水平等远端环境指标，发现仅在男性群体中存在G×E效应，而Moffitt等人指出远端环境的效应受到近端环境的调节（Moffitt，Caspi，&Rutter，2006），因而近端和远端风险因素的选择可能对研究结果具有重要影响。（3）研究对象的年龄不同。Moffitt等人（2006）指出在研究基因与不利环境对抑郁的作用时，年龄可能是导致大部分研究结果不一致的重要因素。如Eley等（2004）、Aslund（2009）等人选择青少年为被试的研究发现仅在女性群体中存在GxE效应，但是Brummett等（2008）以中老年人为被试的研究却发现5-HTTLPR基因与压力的交互作用在男性和女性群体中呈相反的作用模式。

3 抑郁遗传基础性别差异的原因

虽然尚未有研究对抑郁遗传基础性别差异的原因进行系统的分析总结，但综述既有文献资料可以发现，抑郁遗传基础的性别差异可能与性激素、个体对不同类型环境的敏感性以及中间表型有关。

3.1 性激素

性激素可能通过以下几个途径影响抑郁遗传基础的性别差异。首先，性激素直接调节基因与抑郁相关生理反应间的关系。Josephs等（2012、以成人為被试通过3种压力反应实验（研究1：通过社会排斥诱发地位威胁，研究2：认知失败，研究3：身体胜任力）考察了5-HTTLPR基因与睾丸素对皮质醇水平的交互作用，研究结果均发现在睾丸素水平较高时，携带5-HTTLPR S等位基因的个体的皮质醇水平较高，而携带LL基因型的个体皮质醇水平较低，但当睾丸素水平较低时，两种基因型的个体皮质醇水平相差不大甚至携带LL基因型的个体皮质醇水平更高，这一结果表明5-HTTLPR基因与皮质醇反应的关系受到睾丸素的调节，而已有研究显示重性抑郁患者的皮质醇水平较高（Maes，Jacobs，Suy，Minner，&Raus，1989），这提示我们性激素可能通过调节遗传基因与抑郁间的关联，进而影响抑郁遗传基础的性别差异，因此有必要进一步探索性激素对基因～抑郁关联的影响。

其次，性激素影响抑郁相关基因的表达。研究发现雌激素可以改变对5-羟色胺（serotonin，5-HT）神经递质有重要作用的基因的表达，这种改变会增加5-HT的合成，减少5-HT的自我阻断（Pecins-Thompson&Bethea，1998；Pecins-Thompson，Brown，&Bethea，1998）。Gundlah等人通过对切除卵巢的恒河猴进行雌性激素治疗（注射雌激素）发现。雌激素的增加会降低中缝核及下丘脑中MAOA基因的表达（Gundlah，Lu，&Bethea，2002），而有研究指出5-HT水平较低的人群更容易产生抑郁（Priess-Groben&Hyde，2013），因而，受雌激素调节的MAOA基因转录减少，会增加突触间隙中5-HT水平，进而影响个体抑郁的发生与发展。

第三，雌激素直接影响5.羟色胺系统的功能。研究者从不同的方面考察了雌激素对5-羟色胺系统功能的影响。首先，雌激素可以影响中脑和下丘脑5-羟色胺受体水平（Beyer et al.，2003；Zhou，Cunningham，&Thomas，2002）。与此一致，Chakravorty和Halbreich（1997）的研究也发现雌激素可以调节5-HT1受体和5-HT2受体，减少单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）活性。其次，雌激素可以增加5-HT的合成（Dickinson&Curzon，1986）。简言之，雌激素和其他性激素一样作用于细胞内的雌激素受体（Rubinow&Schmidt，2003），当荷尔蒙与受体相结合时，调节编码基因的转录，制造大量蛋白，而这些蛋白对合成五羟色胺来说恰恰是必不可少的。最后，雌激素还能增强5-HT的活性。如Halbreich等人（1995）发现处于绝经期的女性5-HT的活性显著降低，而且更易产生情绪障碍，研究同时指出使用雌激素替代疗法（注射雌激素）可以显著减少抑郁的易感性并且增加了5-HT抗抑郁药物的功效。换言之，雌激素在5-HT功能上的累积效应就如同这一系统的激动剂（agonist）（Halbreich，1997）。

值得指出的是，抑郁的性别差异通常出现在青春期，表现为青春期女孩的抑郁水平高于男孩（Uddin et al.，2011；Piccinelli&Wilknson，2000），但是这一时期女孩的雌激素是升高的，这与上述研究中提到的“低雌激素水平与抑郁有关”相矛盾。对此，一种可能的解释是由于女性在青春期时雌激素迅速升高，导致雌激素内稳态（estrogenhomeostasis）紊乱，而这一紊乱会扰乱五羟色胺的合成过程并引发情绪障碍（Halbreich&Kahn，2001）。还有一种可能的解释是性激素与抑郁的关系可能是非线性的。如一项男性研究指出睾丸素水平与抑郁症的关系呈u型曲线，即睾丸素水平过高或者过低，个体的抑郁水平较高（Booth，Johnson，&Granger，1999）。

3.2 环境敏感性的性别差异

众所周知，环境因素（如压力性事件）是抑郁的重要预测源。如前所述，遗传和环境对抑郁的交互作用存在性别差异，这既与特定遗传基因对两性存在不同影响有关，也可能与男女对环境的敏感性不同有关。一项对346名青年人的研究发现，携带5-HTTLPR S等位基因的女性，其经历的慢性家庭压力（如父母争吵等）越多，患抑郁的可能性越大，但这一GXE效应在男性中并不存在。换言之，相比男性，携带5-HTTLPR S等位基因的女性对家庭人际关系（如父母婚姻质量和亲子关系质量）更为敏感（Hammen et al.，2010）。然而，Uddin等人（2010）以1084名青少年为被试的研究则发现，当地区贫困水平（该地区接受公共救助家庭的比例）较高时，携带5-HTTLPR SL基因型的男性患抑郁的风险较低，而这一GXE交互作用在女性群体中并不显著，这与Hammen等人（2010）的研究结论截然相反。通过分析上述研究方法可以发现，两项研究选择的环境指标存在差异，前者选择的是家庭环境变量，而后者选择的为社会环境变量。这些研究结果提示，男女对不同类型的环境敏感性可能存在差异。Sjoberg等人（2006）的研究进一步证明了该假设的合理性。他们采用不同类型的环境指标（创伤性家庭冲突、父母离异、居住地环境）发现，携带5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到公共居住环境和父母离异的消极影响，而携带5-HTTLPR S等位基因的女性则更容易受到伤害性家庭冲突（与父母或兄弟姐妹的关系等）的影响。

结合上述研究可推知，在宏观社会环境水平（如社区环境）上，男性的敏感性要大于女性，但在人际关系及家庭水平的环境变量上，女性的敏感性要高于男性，但需要指出的是在离婚这一环境指标上，男性的敏感性更高。虽然既有研究表明男女对不同类型的环境敏感程度存在差异，但大多相关研究测量的是女性较为敏感的环境变量。此外，多数研究只考察了消极环境变量的作用，忽略了积极环境对个体抑郁性别差异的贡献：而已有研究发现在社会支持水平较高的环境下.携带5-HTTLPR S等位基因的个体患抑郁的风险较低（Kaufman et al.，2004）。因而，有必要进一步探究不同类型和不同性质的环境指标对抑郁遗传基础性别差异的作用。

3.3 中间表型（intermediate phenotype）

中间表型（intermediate phenotype）是内在的、可遗传的、稳定的个人特质，如神经生理结构、生物化学成分、认知等，与心理障碍、精神疾病等密切相关（Meyer-Lindenberg&Weinberger，2006）。正如心理学家Uher和McGuffin（2008）所言，中间表型比外在的心理症状更具有遗传性，对中间表型的研究将会扩展和深化已知的基因一环境交互作用。近期，已有研究表明基因对抑郁的效应可能受到注意偏好、消极推理风格等中间表型的调节。如Gibb Uhrlass，Grassia，McGeary和Benas（2009）的一项研究发现，5-HTTLPR基因、儿童推理风格和母亲情绪性批评三者存在交互作用，具体表现为在具有消极推理风格的儿童中，携带5-HTTLPR SS基因型的个体经历的母亲情绪性批评越多，其抑郁水平越高。Gibb，Benas和Grassia（2009）的另一项研究还检验了5-HTTLPR基因、母亲抑郁病史与儿童注意偏好之间的联系，结果也发现母亲抑郁水平越高，携带5-HTTLPR S等位基因且同时表现出对悲伤面孔注意回避的儿童患抑郁的可能性更大。伴随着功能性磁共振成像（fMRI）等神经成像技术的广泛应用，研究者开始考察脑功能、脑结构等中间表型与抑郁遗传基础的关联。由于杏仁核活性与个体抑郁有关（Lonsdorf et al.，2009），因此通过考察5-HTTLPR基因与杏仁核活性关联的研究可以推知中间表型对遗传效应的调节作用。Lemogne等人（2011）的研究发现在不同的认知评估任务中，5-HTTLPR基因与生活压力对杏仁核活性的作用模式相反，具体表现为，在自我指向的认知评估任务中，随着生活压力的增加，S等位基因携带者的杏仁核活性降低，而LL基因型携带者的杏仁核活性增强；但在情绪标签的认知评估任务中，随着生活压力的增加，s等位基因携带者的杏仁核活性增强，LL基因型携带者的杏仁核活性则降低。此外，情绪系统中其他脑结构与基因的关联也备受关注（Cole et al.，2011；Andms et al.，2012；Drabant et al.，2012），如Drabant等人（2012）考察了大脑边缘系统与5。HTTLPR基因的关联，结果发现，与携带5-HTTLPR L等位基因的女性相比，携带sS基因型的女性在面临压力情境时表现出杏仁核、海马、前脑岛、丘脑、丘脑后结节、尾状核、楔前叶、前扣带回和内侧前额叶等脑区活性的显著增强，而这些脑区活性的增强与焦虑抑郁密切相关。

上述研究表明遗传效应可能受到中间表型的调节，并且既有研究发现中间表型存在显著的性别差异。如在青少年阶段具有消极归因风格的女性要显著多于男性（Hankin&Abramson，2002；Nolen-Hoeksema&Girgus，1994），并且在女性群体中消极归因风格与抑郁的联系比在男性中更为密切（Gladstone，Kaslow，Seeley，&Lewinsohn，1997）。除了消极归因风格外，反思（rumination）倾向也是抑郁的特征之一（Nolen-Hoeksema，2000），一项关于成人的追踪研究发现反思倾向存在显著的性别差异，女性的反思倾向显著高于男性（Nolen-Hoeksema，Larson，&Grayson，1999），这些研究结果提示，抑郁遗传基础的性别差异可能部分归因于中间表型的性别差异。

4 小结与展望

抑郁具有复杂的遗传基础，不论是遗传直接效应还是遗传一环境的交互作用均存在显著的性别差异，尽管一些具体结论还存在分歧。本文通过综述已有文献，从性激素、环境敏感性及个体中间表型三方面讨论了抑郁遗传基础性别差异的可能原因。基于以上分析，我们认为未来研究应该更加关注如下问题：

（1）采用多基因一环境设计考察抑郁遗传基础的性别差异。

由前可知，多数研究采用的是单基因一环境交互作用的研究范式，即使有的研究（Eley et al.，2004；Nyman et al.，201 1）同时考察了多种基因，也仅仅是分析单个基因与环境对抑郁的影响，并没有考察多种基因的交互效应。然而，神经递质之间的功能关系十分复杂，一种递质功能紊乱可能引起另外一种或几种递质的功能失衡，从而导致一定的病理生理现象（王美萍，张文新，2010）。不同基因间存在交互效应，如Kaufman等人（2006）的一项研究就发现BDNF（brain derived neurophicfactor，脑源性神机更营养因子）和5-HTTLPR基因对个体抑郁存在交互效应。如前所述多基因研究与单基因研究的结果也往往不同，因此未来研究应尽可能采用多基因一环境设计更深入地考察抑郁的遗传基础及其性别差异。

（2）考察不同类型和性质的环境与遗传基因交互影响抑郁的性别差异。

如前所述，抑郁遗传基础的性别差异可能是个体对不同类型的环境的敏感性存在差异造成的，多数研究并没有给男性敏感的环境变量以足够的重视，因此未来研究应同时采用男性和女性的敏感环境因素，考察其在抑郁遗传基础中的效应。此外，现有抑郁的分子遗传学研究的理论基础多是“素质一压力模型”（diathesis-stress model），由于该模型认为，当个体处于应激或高压状态时，具有某种不良遗传素质的个体更容易发生心理与行为问题，因而以该模型为理论基础的研究多以压力性生活事件等消极环境为指标来考察抑郁的GxE效应（Aslund et al.，2009；Caspi et al.，2003；Beach et al.，2010）。然而，新近兴起的理论模型——“不同易感性模型”（differential susceptibilitymodel）明确提出并证明，某些基因型的个体也更容易受到积极成长环境的影响而表现良好或优秀（Belsky&Pluess，2009；Ellis，Boyce，Belsky，Bakermans-Kranenburg，&van Ijzendoom，2011）。因此，现有以“素质一压力模型”为理论基础的研究未能揭示GxE交互作用的多种可能方式，携带不同基因型个体对积极环境的敏感性是否存在性别差异也是未来研究需要进一步重点考察的内容。

（3）抑郁遗传基础的性别差异的发展变化。

发展行为遗传学（developmental behavioralgenetics）可以深入考察遗传与环境对人类心理与行为发展是否存在影响，如何产生影响，以及该影响及其作用基础是否随年龄增长而发展变化的问题（张文新，王美萍，曹丛，2012）。已有研究表明遗传基因的效应随年龄的增长发生变化。如Hilt等（2007）报告了BDNF Val66Met基因多态性与抑郁的关系，发现Val/Val基因型与青少年抑郁有关，而Val/Met基因型与成年抑郁有关；Priess-Groben和Hyde（2013）也指出5-HTTLPR L等位基因影响生命早期（儿童期）的抑郁发展，而s等位基因影响成年期抑郁的发展，由此可以看出不同年龄段基因型的作用可能不同。然而，遗传基因随年龄发展的变化趋势问题尚无定论，譬如Aslund等人（2011）根据其MAOA基因的研究结果指出，MAOA基因型和MAOA酶活性的联系随着年龄而将低，因而随年龄增长，基因的效应可能会减弱，但双生子研究同时也表明抑郁的遗传率从儿童到青少年时期是逐渐增加的（Rice，Harold，&Thapar，2002b）。因而，采用追踪研究考察不同年龄阶段抑郁遗传基础的性别差异及其发展变化模式就显得尤为必要。

此外，仍有一些问题需要进一步探索。如前所述，性激素可能通过影响基因的表达和5一羟色胺系统的功能进而影响抑郁遗传基础的性别差异。据我们所知，目前仅有一项研究（Josephs etal.，2012）考察了性激素对遗传基因的调节作用，但是该研究测定的是与抑郁相关的皮质醇反应水平，未能直接考察性激素在基因与抑郁间的作用。因此未来的研究需要进一步探索性激素在基因与抑郁间的作用。同样，目前只有少数研究考察了抑郁的中间表型，尚无直接证据支持中间表型在性别差异中的效应，并且对其作用机制也知之甚少。随着研究技术的发展，Eisenberger，Way，Taylor，Welch和Lieberman（2007）使用fMRI技术发现背侧前扣带皮层活性在MAOA基因与攻击行为间起中介作用，并且女性的背侧前扣带皮层活性大于男性。近期，Drabant等人（2012）的研究亦发现遗传基因对“脑一行为”通路具有调节作用，具体表现为5-HTTLPR基因显著调节内侧前额叶活性与焦虑的关联，在SS基因型携带者中，其内侧前额叶活性越高，焦虑水平越高，但在L等位基因携带者中，并没有发现内侧前额叶活性与焦虑水平间的关联；同样，5-HTTLPR基因可以调节脑岛与焦虑情绪调控间的关系，在L等位基因携带者中，其脑岛活性越低，焦虑情绪降低越快，而在SS基因型携带者中，没有发现脑岛与焦虑情绪调控间的关联。由此推测，遗传基因可能通过调节脑功能进而影响个体行为。因此，未来的抑郁研究也可借鉴该范式，增加与抑郁相关的脑区活性等中间表型，将数量遗传学、分子遗传学与脑认知神经科学结合起来探索抑郁的“基因一脑一行为”模型，丰富抑郁遗传机制的性别差异研究。