探索人类长寿之路

王晓冰

经过多年的研究，人类对寿命和衰老已经有了一些认识。目前看来，有更多的研究结果支持三种主要的长寿和衰老的理论：一种是端粒理论，一种是长寿基因和衰老基因平衡理论，还有一种是氧化剂理论。

三种主要的寿命理论

端粒理论指的是，所有的细胞染色体都有一个端粒（Telomere），年轻细胞的端粒很长，但在细胞不断复制的过程中会逐渐变短，当端粒太短时，细胞就会衰老，进而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不过，端粒酶（telomerase）可以延长和保护端粒，因而可以延长寿命。2009 年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院的卡罗尔·格雷德和美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克，就是表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。

长寿基因和衰老基因平衡理论是指，人和生物体内有长寿和衰老两类基因，它们的相互制约和平衡控制着寿命，这两类基因都不止一个和一种，而是有多种和多个。早在2008年，德国基尔大学医学院布拉德利·威尔科克斯等人就比较了德国388位逾100岁老人与731位年纪较小者的基因组成，发现100岁老人中频繁出现一种名为FOXO3A的基因，这种基因中的一种碱基变异让人更长寿。同时，该研究对3741名逾95岁日本老人的基因检测后，也获得了同样结论。因此，研究人员认为，FOXO3A基因是长寿基因的一种。

如今，韩国成均馆大学医学院分子细胞生物学教研室的申在均等人又通过老鼠试验证明，P62基因也是一种长寿基因，如果缺少这种基因，细胞内线粒体的功能会衰减，使生物体快速老化。P62基因能稳定名为Nrf2的转录因子，从而使称为Nqo1的抗氧化酵素维持在一定水平，结果会让细胞内的氧化物质和自由基减少，因而抑制老化，延长寿命。实验也证明，正常老鼠到老年时，体内的P62基因会急剧减少，也无法抑制老化。

相反，P16则是典型的衰老基因，它编码的蛋白质会使细胞进入衰老环节，让人呈现衰老外貌。

氧化剂理论是指，由于细胞中新陈代谢会产生氧化剂，后者可导致细胞的损害，这种损害累积到一定程度就引起衰老，最后导致生命的终结。因为，细胞分解食物获取能量的过程和持续燃烧过程非常相似，就像火炉里燃烧木柴、煤或燃气，即便燃料很环保，其氧化燃烧释放的污染物也可生成氧化剂和自由基，对细胞造成很大伤害。因此，衰老和死亡会不可避免地产生。

研究人员认为，任何针对这几种长寿和衰老机理的方式，如基因调控和服用药物都有可能抗御衰老和延长寿命。

基因调控仍然处于动物试验阶段

研究人员发现，一些动物，如燕鸥的细胞端粒比与其同样大小的其他动物的端粒变短的速度要慢得多，而且燕鸥的端粒酶能对缩短的端粒进行补充或维持端粒的长度。大部分动物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鸥的端粒酶在整个生命期间都能保持活性，因而能让端粒维持长度，延缓衰老。其中的原理目前尚没有揭秘，但是，研究人员通过对涡虫的研究获得了一些答案。

一种叫做真涡虫（Planarian）的扁形蠕虫有着惊人的组织修复能力，把它们切成两段后，两边能再生出新的肌肉、皮肤、肠道甚至完整的大脑，而且这种再生好像能无限地进行下去。英国诺丁汉大学生物学院的阿齐兹·阿博贝克等人发现，真涡虫的成熟干细胞能修复缺损的组织和器官，避免老化。此外，它的染色体能主动保持端粒的长度，似乎能让真涡虫永生。

阿博贝克等人在实验中发现，有一种端粒酶基因在维持着真涡虫端粒的长度。在关闭该基因的活性后，真涡虫端粒开始变短，于是出现衰老的体征。但是，这种基因又与它们的繁殖方式有关。研究人员用两种真涡虫做实验，一种是有性繁殖，另一种是无性繁殖（克隆）。结果发现，无性繁殖的真涡虫再生时，端粒酶基因的活性大大增加，使干细胞能在分裂中保持端粒长度，但有性繁殖的真涡虫却没有出现这样的情况。

不过，研究人员现在对无性和有性繁殖造成的涡虫的端粒酶基因活性差异的机理并不十分清楚，如果能弄清其中的机理，对生物和人的长寿是有帮助的。因为，如果是无性繁殖增加了端粒酶的活性，从而保持端粒不变短以延长寿命，就说明这种方式能延长人和动物寿命。但是，无性繁殖对于人和高等生物来说是不可能的，尽管有人希望克隆人，但却为人类社会伦理和法律所不容，因此，目前要用这样的方式来增加寿命显然行不通。

但是，无性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的机制，因此，可以绕开无性繁殖来增加端粒酶基因活性。目前，这也只是一种想象，离现实还比较遥远。

当然，基因调控并非只是针对端粒和端粒酶，还有其他分子机制，如其他的基因调控。以色列巴伊兰大学的哈伊姆·科恩等人发现，Sirt基因能延长小鼠的寿命。此前，研究人员发现，包括人类在内的许多生物体内都有Sirt基因家族的成员，Sirt系列基因能延长线虫和果蝇的寿命。但哺乳动物通常拥有7种Sirt基因，确认这类基因能延长小鼠的寿命还是首次。不过，该种基因只是延长了雄鼠的寿命。

科恩等人首先在实验中发现，老鼠如果没有Sirt6基因，其生存状态就会出现与衰老相似的表现，于是他们通过转基因技术培养出Sirt6基因更为活跃的两个小鼠种群，并观察它们的寿命。结果表明，这两个种群中的雄鼠平均寿命分别延长了14.8%和16.9%，但雌鼠未发生类似变化。

目前，研究人员还不能解释这其中的原理，更不能解释为何Sirt6基因只使雄鼠延长了寿命而对雌鼠不管用。不过，即便可以通过转基因技术来移植Sirt6基因或通过基因调控使人体内的Sirt6基因活性提高，目前对人也还做不到。因此，让这一技术增加人的寿命也还只是一种希望。

表观遗传左右寿命

尽管长寿基因和衰老基因功能的平衡影响着人们的寿命，但是，要让基因发挥作用，尤其是让长寿基因发挥作用并同时抑制衰老基因的功能，就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制，研究这种机制的科学就是表观遗传学（表观基因组学）。当然，表观基因组学更为严谨和学术的表述是，研究在基因组序列不变的情况下，一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的学科。

例如，DNA的后天性修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等都是表观基因组的内容。人们都知道，同卵双胞胎由于有相同的基因，他们的相貌、性格、身高和行为方式等几乎一模一样。但是，生活中也有一些孪生子在成人后出现性格、健康和相貌方面的较大差异。以前，这种现象长期困扰着遗传学家。现在表观遗传已经能解释这种现象了。

一些遗传密码或分子可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。因此，这类变异被称为表观遗传修饰，也是导致遗传物质一致的孪生子出现个体差异的主要原因。

现在，长寿和衰老、人类多种重大疾病、干细胞研究、体细胞重编程研究和大脑功能等，都与表观遗传有重要联系。西班牙、葡萄牙和中国研究人员合作的一项研究证明，人的衰老与表观遗传有很大的关系。西班牙巴塞罗那市贝尔维特戈生物医学研究所癌症表观遗传学与生物学项目主任马尼尔·埃斯特尔等人比较了1名103岁老年男子和1名新生男婴的DNA样本，发现他们基因组上的甲基化修饰是不一样的。

在人类基因组中的1600多万个位置上，DNA都会通过甲基化的过程而被修饰。但是新生儿DNA的全部可能甲基化的位置约80%被甲基化了，百岁以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。

总体而言，百岁老人DNA的甲基化区域比新生儿少50万个，这提示百岁老人存在不适当的基因转录模式。此后，埃斯特尔等人又对更多的新生儿和90～99岁老人的DNA进行分析和观察甲基化的情况。结果发现，90～99岁老人也比新生儿的DNA甲基化减少了。为了进行更多的比较，研究小组又对中年人的DNA甲基化进行了观察，结果发现，中年人的DNA甲基化水平介于高龄老人和新生儿之间。

研究人员认为，这些结果提出了一种解释衰老的机理，表观基因组的一些小变化，如DNA的甲基化，可以随着时间推移而变化，在导致基因表达和细胞功能更广泛的变化的同时，影响人的寿命。但是，表观遗传中的DNA甲基化是如何影响人的寿命的，还需要更多和更深入的研究来揭示。

与此同时，另一项研究表明，衰老基因与表观遗传存在一种互动关系，这种互动关系可能影响人的寿命。英国伦敦大学国王学院的研究人员与威康信托基金会桑格研究所的研究人员合作，发现一组衰老基因与表观遗传有关，也影响老年人的健康和寿命。

研究人员分析研究了172对32～80岁的双胞胎，主要观察他们的DNA表观遗传变化。在进行表观基因组扫描分析时，研究人员发现了490个与年龄有关的表观遗传变化，其中4个基因的表观遗传变化与胆固醇、肺功能和女性长寿等有关。

这表明，许多与年龄有关的表观遗传变化在一个人的整个生命过程中不断发生，而且，这些变化可能在生命的早期阶段就开始了。如果沿着这一思路研究下去，可以帮助了解衰老的机理，从而根据这些机理开发未来抗衰老的药物和疗法。

更为重要的是，也有很多研究表明，人的行为方式也能改变表观遗传，即改变某种DNA的修饰，从而延长寿命。因此，表观遗传是解开人和生物衰老奥秘的另一条重要线索。

清除体内的氧化剂

随着年龄增长和食物的消化供能，人体内堆积的垃圾和污染物，如氧化剂越来越多，从而损坏细胞，促进衰老和死亡。那么，使用能减少氧化剂的技术或药物是否能增寿呢？

美国南加利福尼亚大学的列奥纳多·戴维斯老年医学研究所教授凯文·戴维斯等人发现，随着细胞老化，它们调动一种天然抗氧化剂——Lon蛋白酶的能力会大大下降，而Lon蛋白酶负责把损坏的蛋白质分解并清除掉。这就意味着，如果能补充Lon蛋白酶，就有可能延长寿命。

在动物和人的细胞中有一种细胞器叫做线粒体，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量过程中，氧气会跑出来与其他元素结合，生成具有破坏性的氧化剂，如过氧化氢，后者能损害或杀死细胞和组织。但是，Lon蛋白酶能从线粒体中清除被氧化了的蛋白质，因而能保护线粒体，并维持线粒体再生。

Lon蛋白酶是由南加州大学的研究人员于2002年发现的。随着年龄的增长，生物体内的线粒体功能会随机体老化而下降，而且，Lon蛋白酶的数量也会减少。正常情况下，当氧化剂攻击细胞时，细胞会召集Lon蛋白酶抵抗氧化剂。但是，老年人细胞的Lon蛋白酶明显减少，因而无力对抗氧化剂。

研究人员把人的肺细胞暴露在过氧化氢之中，观察肺细胞应对氧化剂的反应。结果发现，年轻细胞能在5小时内使细胞中的Lon蛋白酶数量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些实验中，年轻细胞甚至能将Lon蛋白酶数量增加到7倍，这就大大增加了细胞抵御氧化剂从而防止衰老的能力。

但是，中年细胞要花一整天才能调动Lon蛋白酶，使其数量成倍增加，在此期间肺细胞则暴露于有害的氧化蛋白中。在老年细胞中，Lon蛋白酶只能调动起一半，而且在24小时内并无Lon蛋白酶赶来增援。这也意味着，中年人和老年人的细胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老。或者说，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。

但是，是否可以通过生产Lon蛋白酶让人服用来增强细胞的抗氧化能力，从而延缓衰老和延长寿命呢？目前，研究人员的回答是否定的。因为，Lon蛋白酶到达细胞之前，就会被消化系统分解成氨基酸。但是，是否能用注射来避免Lon蛋白酶被破坏呢？研究人员认为，这是一种方向，还需要大量的研究来证实。不过，通过其他方法提高人体内自身的Lon蛋白酶也是一种方法，当然，这也需要研究来证明。

药物的作用

很多人一直相信保健品和药物可以延年益寿，但是，使用保健品和药物延长寿命的研究却一直未能给出满意的答案。

早在2009年，美国得克萨斯大学健康科学中心、杰克逊实验室和密歇根大学的研究人员就用2000只实验鼠进行了延长老鼠寿命的药物研究，这种药物是一种免疫抑制剂——雷帕霉素。此前，曾有研究显示此类药物能延长酵母菌、线虫、果蝇等无脊椎动物的寿命。

研究人员在对小鼠的研究中发现，从小鼠20个月（相当于人类的60岁）开始，将雷帕霉素作为食物补充剂喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均寿命延长9%，雌性小鼠的平均寿命延长13%。研究人员认为，雷帕霉素延长小鼠寿命的机理可能与饮食限制法相似，即采取了一种与热量限制法相同的生化路径，使得小鼠的细胞分裂繁殖的速度减慢，从而延长了寿命。

但是，杰克逊实验室的主要研究人员大卫·哈里森表示，要想让人服用这一药物以延长寿命恐怕难以实现，因为在人年轻时就开始服用这种药物，会让人遭受长时间的副作用影响，药物会抑制免疫系统，从而使得服用该类药物的人更易遭受感染和传染病的侵袭。而且，雷帕霉素的用药量也是一个障碍。人服用雷帕霉素的剂量通常为每天2～5毫克，而给实验鼠服用雷帕霉素以延长寿命的剂量高达每天每千克体重2.24毫克，以此观之，人类难以承受。

既然服用雷帕霉素延长寿命不现实，研究人员的目光又转移到延长端粒上面来，这就是用一种端粒酶来保护和延长端粒，从而延缓或不让细胞死亡，以延长寿命。人的端粒酶主要由三部分组成，一是端粒酶逆转录酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一种假尿嘧啶合成酶。现在，美国哈佛大学的研究人员发现，给老鼠使用TERT能延长其寿命，而TERT也就可以当作一种药物来使用。

研究人员发现，TERT是一个环状结构，在外形上与HIV病毒中的逆转录酶相似。研究人员用TERT对老鼠进行实验。他们首先饲养了一些经基因改造的老鼠，使这些老鼠因缺乏端粒酶造成端粒缩短而未老先衰，出现嗅觉衰退、脑部缩小、不育、肠部和脾脏受损等疾病和症状，另外，它们的皮肤、大脑、内脏和其他器官也迅速老化。

然后，哈佛大学的罗纳德·德皮尼奥等人在这些基因工程老鼠皮下植入TERT定时释放药物，以重启它们体内休眠的端粒基因，让端粒增长。一个月后，老鼠产生了康复迹象，大脑长出新细胞。在两个月内，注射了TERT的老鼠体内多处长出许多新的细胞，主要器官的功能改善，身体似乎返老还童，雄鼠还恢复了生殖功能。这些实验鼠最终活到正常鼠的寿命，但并不比普通老鼠寿命长。

在这个实验中，实验鼠较之人类，就像一个40岁的人，而基因工程小鼠未老先衰又像80多岁的老人，这项实验逆转衰老的结果就如同让80多岁的老人返回到50岁。

不过，研究人员认为，要把TERT应用于人类也存在很多困难。因为，老鼠一生中都能通过端粒酶来制造端粒，但是人类到成年后便会自动关掉端粒酶的活性，从而防止细胞增长失控而产生癌症。研究发现，人的癌症90%与端粒酶有关。因此，靠使用TERT这样的药物来延长寿命也会让人类陷入另一种危险之中，容易患癌。所以，这类药物如果不能准确把握分寸，也不是人类服药来延长寿命的理想选择。

【责任编辑】张田勘