瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗颈动脉易损粥样硬化斑块的疗效临床随机对照研究

陈 晓，杨 敏，付 睿，付 研

颈动脉粥样硬化是公认的缺血性脑卒中的危险因素，而易损粥样硬化斑块的破裂是栓子的主要来源之一，所以对于此类斑块的早期识别和积极治疗是防治缺血性脑卒中的重要策略之一。血脂异常参与动脉粥样硬化的发生、发展，降低血清总胆固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，能预防和治疗动脉粥样硬化病变的发生和发展[1]。本研究采用瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗颈动脉易损粥样硬化斑块患者，探讨其对斑块的作用和缺血性脑卒中的预防作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2011年10月北京同仁医院门诊及住院颈动脉易损粥样硬化斑块患者160例，均根据彩色多普勒超声检查结果确诊，排除：(1)肝肾功能不全、恶性肿瘤、心功能Ⅲ级以上者；(2)不配合治疗、不能定期复查者；(3)因药物不良反应无法完成疗程者。

按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各80例。两组患者的性别、年龄、合并疾病(高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死)、吸烟率、饮酒率间有可比性(P>0.05，见表1)。

1.2 方法

1.2.1 颈动脉超声检查 采用Philip IE33 彩色多普勒超声诊断仪，10 mHz线阵式探头，由同一医生操作测量，取颈动脉长轴切面，测量颈动脉内膜中层厚度(IMT)，并观察有无动脉粥样硬化斑块及斑块位置、大小、形态。以局部回声结构突出管腔厚度>1.5 mm定义为动脉粥样硬化斑块。斑块面积(mm2)=最长径与最大厚度的乘积。

按照斑块的超声回声特征，将斑块分为低回声斑块、混合回声斑块和强回声斑块。易损斑块超声检查的特点为纤维帽较薄，脂质核较大，病变偏心，有溃疡，易于破裂及形成血栓的斑块[1]。分别于治疗前、治疗6个月和12个月后各检测1次颈动脉超声。

1.2.2 治疗方法 对照组患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d。研究组患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d；普罗布考片500 mg/次，2次/d。疗程均为12个月。合并疾病的常规治疗不变，停用其他降脂、抗氧化药物。

1.3 观察指标 观察治疗前及治疗6个月、12个月后两组患者的颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积、易损斑块检出率及血脂〔TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C〕水平的变化；记录两组患者治疗后不良反应发生率。

2 结果

2.1 颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积及易损斑块检出率比较 治疗前两组患者颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而治疗6个月后，两组患者颈动脉内膜斑块面积及易损斑块检出率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12个月后，两组患者颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积及易损斑块检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 血脂水平比较 治疗前两组患者血脂水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月及12个月后，两组患者TC、LDL-C水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 治疗12个月，对照组和研究组患者脑梗死发生率分别为5.0%(4/80)和1.2%(1/80)，差异无统计学意义(Fisher确切概率法，P=0.367)。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为t值

表2 两组患者治疗前后颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积及易损斑块检出率比较

注：IMT=内膜中层厚度；*为χ2值

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

2.4 不良反应 研究组患者中，胃肠道症状(便秘、腹胀、消化不良)16例(20.0%)，多于服药后1周内出现，继续服药3周后好转；转氨酶升高7例(8.8%)，经保肝药物治疗后肝功能恢复正常；新发糖尿病5例(6.2%)，加用口服降糖药治疗后血糖控制良好；弥漫性肌痛、肌肉触痛、肌酸磷酸激酶增高5例(6.2%)，对症治疗后症状消失。

对照组患者中，胃肠道症状(便秘、腹胀、消化不良)12例(15.0%)，继续服药3周后好转；转氨酶升高5例(6.2%)，经对症治疗后症状消失；新发糖尿病4例(5.0%)，均加用口服降糖药治疗后血糖控制良好；弥漫性肌痛、肌肉触痛、肌酸磷酸激酶增高3例(3.8%)，经对症治疗后症状消失。两组患者上述不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(χ2=0.693，P=0.405；χ2=0.360，P=0.548；Fisher确切概率法，P=1.000，P=0.719)。

9例新发糖尿病患者脑梗死发生率为11.1%(1/9)，未发生糖尿病的患者脑梗死发生率为2.6%(4/151)，差异无统计学意义(Fisher确切概率法，P=0.254)。

3 讨论

动脉易损粥样硬化斑块的主要诊断标准是指斑块内活动性炎症、有薄的纤维帽和大脂质核心、内皮细胞脱落伴表层血小板聚集、裂隙斑块与受损斑块以及导致严重狭窄的斑块[2-3]。有研究显示：易损粥样硬化斑块是脑梗死的独立危险因素[4-6]，近年来对于易损粥样硬化斑块有效治疗的研究已经成为临床研究的重点方向，所以如何快速逆转易损粥样硬化斑块对于减少脑梗死的发生尤为重要。

瑞舒伐他汀是一种选择性羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，能够抑制内源性胆固醇的合成，通过调脂作用及调脂外作用多途径对抗动脉粥样硬化[7-8]，同时能起到稳定和消退斑块的作用，从而延缓动脉粥样硬化的进程[9-10]。高丽君等[11]研究显示：瑞舒伐他汀能够减少动脉粥样硬化斑块的厚度，具有促进颈动脉软斑块趋于稳定的作用，可以使74.5%的软斑块转变为硬斑块，从而改善动脉粥样硬化病变的程度。普罗布考主要通过其抗氧化作用、降低TC和低密度脂蛋白(LDL)水平、改善内皮细胞功能、抗炎作用、稳定和消退动脉硬化斑块等多方面机制起到抗动脉硬化的作用[12-14]。李鹏等[15]研究显示：联合使用普罗布考和阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块6个月后，颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积均较单用阿托伐他汀组明显改善，提示联合使用普罗布考和阿托伐他汀在抗颈动脉硬化和消除斑块方面有显著的协同作用。赵晓辉等[16]研究显示：阿托伐他汀和普罗布考联合治疗组不稳定斑块积分较阿托伐他汀组显著下降，而稳定斑块积分无显著变化，考虑联合治疗对不稳定斑块作用更为显著。以上文献报道均为阿托伐他汀联合普罗布考治疗颈动脉粥样硬化斑块的治疗研究，而瑞舒伐他汀联合普罗布考的文献报道较少。

本研究采用瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗颈动脉易损粥样硬化斑块，结果显示：治疗6个月时联合治疗者颈动脉内膜斑块面积较单用瑞舒伐他汀治疗者显著减小，易损斑块的检出率(67.5%)也较单用瑞舒伐他汀治疗者(81.2%)显著降低；治疗12个月时，联合治疗者的颈动脉IMT亦较单用瑞舒伐他汀治疗者显著减少，且易损斑块的检出率进一步降低。说明长期的联合治疗对颈动脉易损粥样硬化斑块的效果更佳。治疗12个月内，研究组脑梗死发病率(1.2%)显著低于对照组(5.0%)，说明积极联合治疗可以降低颈动脉易损粥样斑块所致的脑梗死。此外，本研究还发现治疗6个月和12个月后，瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗者血TC、LDL-C水平均显著低于单用瑞舒伐他汀治疗者，而两组患者治疗后TG、HDL-C水平均无差异。说明瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗可以明显降低TC和LDL-C水平，而对TG、HDL-C水平无显著影响。

本研究中两组患者在治疗后1～4周开始出现不同程度的不良反应，但两组各种不良反应发生率间无差异，而且所有不良反应均经相应治疗后好转。另外，新发糖尿病患者12个月内脑梗死发生率与未发生糖尿病的患者比较无差异，考虑他汀类药物治疗后的新发糖尿病并未增加患者发生脑梗死的风险。

总之，瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗颈动脉易损粥样硬化斑块，可以快速降低TC、LDL-C水平和逆转斑块，长期治疗会取得更好的疗效。但注意在临床治疗中监测并及时发现二者联合治疗的不良反应，以便及时给予相应治疗。

1 那开宪，张桂云，许文拓，等.调脂治疗的重要性及他汀类药物的合理使用[J].中国临床医生，2012，40(9)：3-7.

2 Vancraeynert D，Pasquet A，Roelants V，et al. Imaging the vulnerable plaque[J].J Am Coll Cardiol，2011，57(20)：1961-1979.

3 赵世华.易损斑块的含义和诊断标准[J].磁共振成像，2010，1(6)：408-410.

4 Fisher M，Paganini-Hill A，Matin A，et al.Carotid plaque pathology：thrombosis，ulceration，and stroke pathogenesis[J]. Stroke，2005，36(2)：253-257.

5 Prabhakaran S，Rundek T，Luo X，et al.Carotid plaque surface irregularity predicts ischemic stroke：the Northern Manhattan Study[J].Stroke，2006，37(11)：2696-2701.

6 Spagnoli LG，Mauriello A，Sangiorgi G，et al. Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke[J]. JAMA，2004，292(15)：1845-1852.

7 Corrado E，Novo S. High sensitivity of C-reactive protein in primary prevention[J]. G Ital Cardiol(Rome)，2007，8(6)：327-334.

8 张兰芳，王占启，王艳飞，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性心肌梗死未行经皮冠状动脉介入术患者心室重构影响的对比研究[J].中国全科医学，2011，14(12)：4064.

9 李霞，龙一鸣，吴丹霞,等.通心络联合瑞舒伐他汀对颈动脉粥样斑块及细胞炎性因子的影响[J].疑难病杂志，2012，11(8)：581.

10 桂元，陈苏.瑞舒伐他汀对肾小球硬化症患者动脉粥样硬化的影响[J].疑难病杂志，2012，11(8)：588.

11 高丽君，齐晓勇，王秀萍，等.瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化患者血脂和颈动脉斑块的影响[J].中国全科医学，2011，14(12)：4153-4156.

12 蒋美媛.普罗布考防治动脉粥样硬化性疾病的临床研究[J].内科，2012，7(3)：295-298.

13 艾比拜·玉素甫，朱筠.阿司匹林、阿托伐他汀、普罗布考联合疗法对糖尿病动脉粥样硬化的干预治疗研究[J].中国全科医学，2010，13(12)：3855.

14 文隆，何慧，钟惠菊，等.普罗布考对糖尿病大血管病变患者颈动脉内中膜厚度及氧化应激的影响[J].中国全科医学，2011，14(6)：1798.

15 李鹏，梁丽贞.普罗布考和阿托伐他汀联合治疗颈动脉粥样硬化斑块的临床观察[J].心脑血管病防治，2009，9(1)：47-49.

16 赵晓辉，周媛，陈翠荣，等.普罗布考联合阿托伐他汀对脑梗死颈动脉粥样硬化斑块稳定性的影响[J].中国动脉硬化杂志，2010，18(5)：380-384.