肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素分析

邵 姗，鲍诗平，刘勇刚，焦 楠，赵 晶，花 卉，张 淼，魏春丽

肝炎肝硬化合并鼻出血是耳鼻喉科常见急症之一。由于肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍，鼻出血常反复发作，严重时出血凶猛，甚至危及患者生命。为提高患者生存质量，及时分析肝硬化相关鼻出血的危险因素，并提早对危险因素进行干预具有十分重要的临床意义。因此，本研究采用单因素、多因素分析方法对肝硬化合并鼻出血的相关因素进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2010年4月—2012年12月在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的肝炎肝硬化合并鼻出血的患者48例为鼻出血组，并随机抽取同期无鼻出血的肝炎肝硬化患者48例为对照组。病毒性肝炎肝硬化的诊断参照病毒性肝炎防治方案和丙型肝炎防治指南[1-2]。排除合并药物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎等原因引起的肝硬化。

1.2 方法 通过病历收集两组患者的基础临床资料及临床检测指标，进行相关分析。基础临床资料包括性别、年龄、肝硬化分期及有无高血压、鼻中隔偏曲和干燥性鼻炎等情况，临床检测指标包括血小板计数、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)水平。

2 结果

2.1 肝炎肝硬化的病因构成 对照组与鼻出血组肝炎肝硬化病因分布比较，差异无统计学意义(χ2=2.542，P=0.280，见表1)。

2.2 肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素分析 对照组与鼻出血组性别、肝硬化分期及有无干燥性鼻炎比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、有无高血压及鼻中隔偏曲、血小板计数、PT、APTT、FIB水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素Logistic回归分析 以鼻出血为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的性别、肝硬化分期、干燥性鼻炎为自变量(见表3)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男性、失代偿期肝硬化、干燥性鼻炎进入回归模型(见表4)。

表1 两组患者肝炎肝硬化病因分布比较〔n(%)〕

Table1 Comparison of etiology distribution of hepatitis cirrhosis between epistaxis group and control group

组别例数乙型肝炎丙型肝炎乙型肝炎+丙型肝炎对照组4838(79.2)10(20.8)0鼻出血组4839(81.2) 7(14.6) 2(4.2)

表2 肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素分析

注：PT=凝血酶原时间，APTT=活化部分凝血活酶时间，FIB=纤维蛋白原；*为t值

表3 肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素Logistic回归分析变量赋值

Table3 Variable assignment of multiple logistic regression analysis on epistaixis in hepatitis cirrhosis

因素赋值鼻出血0=无,1=有性别0=女,1=男肝硬化分期0=代偿期,1=失代偿期干燥性鼻炎0=无,1=有

表4 肝炎肝硬化合并鼻出血的影响因素Logistic回归分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on risk factors for epistaixis in hepatitis cirrhosis

变量βSEOR值Waldχ2值95%CIP值男性1.0820.511 2.951 4.492(1.085, 8.027)0.034失代偿期肝硬化3.1531.10223.4118.182(2.698,203.125)0.004干燥性鼻炎1.1330.484 3.106 5.485(1.203, 8.017)0.019

3 讨论

我国是乙型肝炎大国，据文献报道，乙型肝炎携带者约占总人口的7.18%，其中约25%会发展为慢性肝炎、肝硬化[3]。本研究选择我院收治的肝炎肝硬化患者96例进行相关研究发现，鼻出血组与对照组肝炎肝硬化病因分布无差异，两组中乙型肝炎源性肝硬化发病率均较高，与文献报道一致[1，3]。

由于男女的生理功能及神经内分泌等方面的不同，许多疾病也存在相应的性别差异。流行病学调查发现，鼻出血亦存在一定性别差异，50岁之前男性鼻出血发病率稍高于女性；而50岁以后，由于女性雌激素水平降低，对血管的保护作用减弱，鼻出血的发生没有明显性别差异[4-5]。本研究发现，肝炎肝硬化合并鼻出血的性别分布有其自身特点，男性患者明显多于女性，存在明显性别优势。原因可能与我国肝炎肝硬化患者中男性较多有关[6]。此外，单因素及多因素分析提示，男性是影响肝炎肝硬化患者发生鼻出血的重要指标之一。本研究的缺陷是仅对性别进行初步分析，未对年龄、内分泌等因素进行相关分析，尚需在下一步研究中进入研究。

高血压与鼻出血发病之间的关系尚存在争议[4,7]。以人群为基础的大量研究显示，高血压与鼻出血的发生并没有明显相关性[8]。但一些研究发现高血压本身尽管不会导致鼻出血的发生，但会延长鼻出血的时间；长期的血压升高会增加鼻出血的风险[8]。Knopfholz 等[9]通过研究发现，高血压患者发生鼻出血，并不依赖其收缩压或舒张压的改变。本研究结果显示，肝炎肝硬化患者发生鼻出血与有无高血压无关。分析原因可能与肝硬化时的血流动力学改变有关。由于肝硬化门静脉高压及神经体液调节的影响，引发血流动力学发生一定改变，呈现低动脉压、高血容量、高心脏指数和低血管阻力的高动力循环状态[10]。本研究未将鼻出血发病时收缩压或舒张压的改变进行细致研究，尚需进一步研究。

本研究发现失代偿期肝硬化是鼻出血的一个独立危险因素。肝硬化，尤其是失代偿期，由于肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍以及门静脉高压、慢性肾功能不全等并发症的出现，进而增加继发性出血风险。肝硬化引发鼻出血的作用机制较复杂，涉及因素较多。传统观念认为，肝硬化引发鼻出血的主要机制为肝合成凝血因子减少，脾功能亢进和毛细血管脆性增加[11]。近年来，随着对肝病出凝血机制的深入研究发现，肝硬化时凝血-抗凝-纤溶系统间会重新达到一种“再平衡”状态，不会引起出血性疾病[12]。由于脾功能亢进，免疫因素及病毒对骨髓造血系统的抑制，会造成血小板计数和功能的下降，与此同时，血管内皮细胞受损，血管性血友病因子(vWF因子)释放增加，vWF因子裂解蛋白酶生成减少，以此降低出血风险。肝硬化时，肝脏合成功能下降，尽管Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ及FIB生成减少，也伴随着蛋白S、蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子Ⅱ等抗凝蛋白合成的减少[13]。尽管如此，这种“再平衡”状态具有潜在的不稳定性，较易受门静脉高压、慢性肾功能不全、内皮细胞功能紊乱、内源性类肝素样物生成等因素影响，进而引发出血性并发症[14]。

本研究单因素和多因素分析发现，干燥性鼻炎是肝炎肝硬化合并鼻出血的另一独立危险因素。据文献报道，肝硬化鼻出血患者常表现为鼻腔黏膜干燥、菲薄，病变呈弥漫性溃疡、糜烂、渗血等表现[15-16]。本研究结果显示，在肝炎肝硬化患者中，干燥性鼻炎发生率较高。临床上应对干燥性鼻炎给予相应对症治疗，以降低鼻出血发生的风险。本研究存在的缺陷是未对肝炎肝硬化患者发生干燥性鼻炎进行进一步病因研究，尚需进一步研究。

综上所述，肝炎肝硬化患者鼻出血的发生主要取决于性别、肝硬化的分期和是否合并干燥性鼻炎。早期对这些危险因素进行控制，可能对于防止鼻出血的发生和提高患者生活质量有重要意义。

1 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) [J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.

2 中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198.

3 徐颖颖,王吉耀.乙型肝炎、肝硬化与肝癌[J].临床内科杂志,2009,26(11):728-730.

4 Nikoyan L,Matthews S.Epistaxis and hemostatic devices[J].Oral Maxillofacial Surg Clin North Am,2012,24(2):219-228.

5 Gilyoma JM,Chalya PL.Etiological profile and treatment outcome of epistaxis at a tertiary care hospital in Northwestern Tanzania:a prospective review of 104 cases[J].BMC Ear Nose and Throat Disorders,2011,11:8.

6 熊自忠,曹鸿霞,魏艳艳.乙型肝炎后肝硬化112例临床特征分析[J].中国临床保健杂志,2007,10(5):464-465.

7 Fuchs FD,Moreira LB,Pires CP,et al.Absence of association between hypertension and epistaxis:a population-based study[J].Blood Press,2003,12(3):145-148.

8 Melia L,McGarry GW.Epistaxis:update on management[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg,2011,19(1):30-35.

9 Knopfholz J,Lima-Junior E,Preécoma-Neto D,et al.Association between epistaxis and hypertension:a one year follow up after an index episode of nose bleeding in hypertensive patients[J].Int J Cardiol,2009,134(3):e107-e109.

10 骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].2版.北京:人民卫生出版社,2001:548-566.

11 黄选兆,汪吉宝.实用耳鼻咽喉科学[M].北京:人民卫生出版社,2005:180-187.

12 Lisman T,Caldwell SH,Burroughs AK,et al.Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease:the ups and downs[J].J Hepatol,2010,53(2):362-371.

13 Caldwell SH,Hoffman M,Lisman T,et al.Coagulation disorders and hemostasis in liver disease:pathophysiology and critical assessment of current management[J].Hepatology,2006,44(4):1039-1046.

14 Tripodi A,Primignani M,Mannucci PM.Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease:the paradigm is challenged[J].Internal and Emergency Medicine,2010,5(1):7-12.

15 陈碧颖，田裕霞，辛然.肝炎肝硬化患者的鼻黏膜改变[J].中国实验诊断学,2007,11(12)：1678.

16 刘勇刚,张伟,原晶晶,等.医用胶治疗肝硬化合并鼻出血的有效性研究[J].中华全科医学,2011,9(5):698-699.