补充叶酸对溃疡性结肠炎相关结直肠癌和非典型性增生发病风险影响的Meta分析

崔德军，黄 博，王德立，任 映，杨大平

溃疡性结肠炎(UC)是一类病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，常反复发作，迁延不愈。UC病程越长，癌变风险越高。目前，临床上多采用定期内镜检查和肠黏膜活检以监测UC癌变，但有关这种监测措施可延长UC患者生存期的明确证据较少[1-2]。因此，在探索治愈UC药物和UC癌变分子学生物标志物的同时，药物预防UC癌变也是一项重要措施。研究表明，叶酸可维持DNA甲基化和DNA前体稳态，抑制肠黏膜上皮细胞增殖，可能会减少UC癌变风险[3]，但补充叶酸是否为UC癌变的保护性因素仍存在争议[4]。本研究采用Meta分析的方法评价补充叶酸对UC相关结直肠癌和非典型性增生发病风险的影响，为药物预防UC癌变提供证据。

1　资料与方法

1.1纳入标准与排除标准(1)研究类型：国内外公开发表的病例对照研究和队列研究，语种不限。(2)研究内容：补充叶酸与UC相关结直肠癌和非典型性增生的关系，统计方法准确，数据真实可靠，提供比值比(OR)及其95%可信区间(CI)。(3)暴露因素：包含叶酸的药物。(4)结局指标：UC相关结直肠癌和非典型性增生发生率。(5)排除重复发表的文献、数据不全及质量较差的文献。

1.2检索策略计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、ISI数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库，检索时间自建库至2012年12月；同时手工检索相关文献的参考文献及国内外重要胃肠病会议摘要，如美国消化疾病周(DDW)、亚太消化疾病周(APDW)等。检索词：“inflammatory bowel disease”，“ulcerative colitis”，“folic acid”，“high risk”，“炎症性肠病”，“溃疡性结肠炎”，“叶酸”，“高危因素”。

1.3数据提取与质量评价根据纳入标准与排除标准由2名研究者独立进行文献质量评价，设计并制定统一的资料提取表。由2名研究者独立进行资料提取并交叉核对，若有意见分歧则由第3名研究者参与讨论并最终解决分歧；数据缺失时与文献作者联系获取相关信息。

采用Cochrane协作网系统评价手册(5.0版)非随机对照试验研究的质量标准进行质量评价[5]，主要包括4个方面：(1)分配方法；(2)研究设计是否有平衡基线情况；(3)对影响预后因素的描述；(4)调节潜在偏倚的方法。A级：以上评价标准皆满足，偏倚可能性最小。B级：以上评价标准中任何1条或多条仅部分满足，存在中度偏倚可能性。C级：以上评价标准中任何1条或多条完全不满足，存在高度偏倚可能性。

1.4统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析，合并效应量为OR，计算其95%CI。统计学异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.1。P>0.1，I2≤50%表示统计学异质性不明显，采用固定效应模型；P≤0.10，I2>50%表示统计学异质性明显，采用随机效应模型。若统计学异质性过大(I2>75%)，则需分析异质性原因和来源，必要时进行亚组分析和敏感性分析，甚至放弃Meta分析。合并效应量的检验采用Z检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图检验发表偏倚。

2　结果

2.1文献筛选流程初检出文献330篇，手工检索到相关文献27篇，通过阅读文题、摘要及全文后排除综述、基础研究、重复文献及结局指标不符合纳入标准的文献，最终共纳入4篇文献[6-9]。文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征与质量评价纳入的4篇文献均为外文文献，研究地区均在美国，其中3个为病例对照研究，1个为队列研究；发生UC相关结直肠癌和非典型性增生88例(病例组)，未发生UC相关结直肠癌和非典型性增生223例(对照组)。文献质量评价：A级2个，B级2个(见表1)。

图1　文献筛选流程图

纳入文献研究时间研究类型病例组总例数　补充叶酸例数对照组总例数　补充叶酸例数质量评价Lashner等[6]1989年病例对照研究3566423B级Lashner等[7]1993年病例对照研究626123B级Lashner等[8]1997年队列研究2996830A级Tang等[9]2010年病例对照研究1833018A级

2.3Meta分析结果

2.3.1UC相关结直肠癌和非典型性增生发生率病例组补充叶酸者20例，对照组补充叶酸者94例，异质性检验结果显示，各研究间统计学异质性不明显(χ2=3.48，I2=14%，P>0.10)，采用固定效应模型进行Meta分析，补充叶酸者UC相关结直肠癌和非典型性增生发生率低于未补充叶酸者〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.70)，P=0.002，见图2〕。

2.3.2发表偏倚因纳入研究数量较少，未能绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。

图2补充叶酸与否对溃疡性结肠炎相关结直肠癌和非典型增生发病的影响

Figure2Effect of folate supplementation on the incidence of cancer and dysplasia in patients with ulcerative colitis

3　讨论

UC是一种病因尚不明确的结直肠慢性非特异性炎症性疾病，是炎症性肠病中常见的一种类型，多呈反复发作的慢性病程。UC患者癌变风险为正常人的2.4倍，男性、幼年发病和广泛性结肠炎患者癌变风险增加[10]，起病10年、20年和30年后UC癌变率分别为2%、8%和18%[11]，防治UC癌变是临床上面临的难题。UC患者叶酸摄入减少，肠道吸收功能差，加上服用柳氮磺吡啶可干扰叶酸吸收，叶酸排出量增加，UC患者常有叶酸不足[8，12]。叶酸不足可造成UC癌变风险增加[7，13]，但补充叶酸能否防治UC相关结直肠癌和非典型性增生仍然存在争议[14]。

本研究通过计算机全面地检索补充叶酸与UC相关结直肠癌和非典型性增生关系的文献，最终纳入了4个符合标准的文献，其中3个为病例对照研究，1个为队列研究，均为外文文献，研究地区为美国。因此，研究结论是否适合推广应用于我国UC患者还需慎重看待。研究的设计类型可出现选择性偏倚，回顾性研究论证强度较弱，并且研究配对受多种因素的限制，具有一定局限性。本研究纳入的4个文献中2个为B级质量，2个为A级质量，存在中度偏倚可能性。虽然异质性检验结果显示纳入的4个研究间统计学异质性不明显，但各研究的叶酸剂量、疗程不完全一致，仍存在一定异质性。

本研究进行的Meta分析结果表明，补充叶酸可减少UC相关结直肠癌和非典型性增生发生率，与Diculescu等[15]的研究结果相似。但由于部分数据缺失，未针对叶酸剂量与UC癌变的不同阶段进行相关分析，补充叶酸与UC癌变之间是否存在量效关系有待进一步研究。而Meta分析为二次研究，在研究设计、资料收集、质量评价、统计分析中可能存在偏倚，需正确客观看待其本身的局限性[16-17]。

总之，本研究结果表明，补充叶酸有助于降低UC相关结直肠癌和非典型性增生发生率，但由于观察性研究存在方法学上的局限性，应慎重对待本研究结论。今后有必要开展设计严谨、严格控制混杂因素的前瞻性队列研究或大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验以进一步验证本研究结论。

1樊慧丽，陈玉梅.溃疡性结肠炎的发病机制和治疗进展[J].中国全科医学，2012,15(1)：228.

2Danese S，Fiocchi C.Ulcerative colitis[J].N Engl J Med，2011，365(18)：1713-1725.

3Biasco G，Di Marco MC.Folate and prevention of colorectal cancer in ulcerative colitis[J].Eur J Cancer Prev，2005，14(4)：395-398.

4Baggott JE，Oster RA，Tamura T.Meta-analysis of cancer risk in folic acid supplementation trials[J].Cancer Epidemiol，2012，36(1)：78-81.

5Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0[EB/OL].Updated February，2008，The Cochrane Collaboration.

6Lashner BA，Heidenreich PA，Su GL，et al.Effect of folate supplementation on the incidence of dysplasia and cancer in chronic ulcerative colitis.A case-control study[J].Gastroenterology，1989，97(2)：255-259.

7Lashner BA.Red blood cell folate is associated with the development of dysplasia and cancer in ulcerative colitis[J].J Cancer Res Clin Oncol，1993，119(9)：549-554.

8Lashner BA，Provencher KS，Seidner DL，et al.The effect of folic acid supplementation on the risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis[J].Gastroenterology，1997，112(1)：29-32.

9Tang J，Sharif O，Pai C，et al.Mesalamine protects against colorectal cancer in inflammatory bowel disease[J].Dig Dis Sci，2010，55(6)：1696-1703.

10Jess T，Rungoe C，Peyrin-Biroulet L.Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis： a meta-analysis of population-based cohort studies[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(6)：639-645.

11Eaden JA，Abrams KR，Mayberry JF.The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis：a meta-analysis[J].Gut，2001，48(4)：526-535.

12Jiang Y，Zhao J，Jiang T，et al.Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase G1793A，hyperhomocysteinemia，and folate deficiency correlate with ulcerative colitis in central China[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25(6)：1157-1161.

13Phelip JM，Ducros V，Faucheron JL，et al.Association of hyperhomocysteinemia and folate deficiency with colon tumors in patients with inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis，2008，14(2)：242-248.

14Zschäbitz S，Cheng TY，Neuhouser ML，et al.B vitamin intakes and incidence of colorectal cancer：results from the Women′s Health Initiative Observational Study cohort[J].Am J Clin Nutr，2013，97(2)：332-343.

15Diculescu M，Ciocrlan M，Ciocrlan M，et al.Folic acid and sulfasalazine for colorectal carcinoma chemoprevention in patients with ulcerative colitis：the old and new evidence[J].Rom J Gastroenterol，2003，12(4)：283-286.

16陈明科，曾家耀.国内关于结直肠癌组织血管内皮细胞生长因子表达及其意义的Meta分析[J].中国全科医学，2012，15(12)：4205.

17姜涛,刘彤,王鹏志.腹腔镜手术与开腹手术治疗结直肠癌临床效果比较的Meta分析[J].中国全科医学，2011，14(2)：510.