C反应蛋白/清蛋白对维持性血液透析患者死亡的预测价值研究

边晓慧，白 瑜，刘 娜，郑黎强，李德天

与普通人群相比，维持性血液透析(MHD)患者存在更高的病死率，尤其是死于心脑血管疾病[1-4]。蛋白质-能量消耗(Protein-energy wasting，PEW)和微炎症状态与MHD患者的预后密切相关[1，5-6]，二者常并存，并相互影响，营养不良容易导致感染，而炎症通过抑制蛋白质的合成和促进其分解代谢进一步导致营养不良。近年的研究证实PEW常由炎症反应所诱导[7-8]。血清蛋白(ALB)和C反应蛋白(CRP)是判定慢性肾脏病患者PEW和微炎症状态的常用指标，既往大量研究提示ALB[4-6]和CRP[5-6,9-10]均与MHD患者的全因死亡和心脑血管死亡有着不同程度的相关性，但很少有研究将这两个指标联合起来进行分析并探讨其与MHD患者预后的关系，故本研究观察了CRP/ALB对MHD患者全因死亡和心脑血管死亡的预测价值。

1　对象与方法

1.1研究对象选择2006年12月—2007年1月在我院进行规律血液透析的患者。病例入选标准：(1)常规血液透析至少6个月；(2)年龄>18岁；(3)患者自愿参加，且签署知情同意书。排除标准：近3个月有急性心脑血管疾病、感染性疾病、水肿、恶性疾病或肝硬化等疾病者。本研究得到了中国医科大学附属盛京医院伦理委员会的批准。符合上述入选和排除标准的MHD患者共53例，其中男23例，女30例；年龄36～73岁，平均62岁；原发病分别为慢性肾小球肾炎25例(47%)，慢性间质性肾炎12例(23%)，糖尿病肾病8例(15%)，高血压性肾硬化7例(13%)和原因不明1例(2%)。

1.2血液透析所有患者常规行4 h/次血液透析，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氢钠透析液(30 mEq/L)，透析流量为500 ml/min。所有的透析器为生物相容性聚枫膜，膜面积为1.5 m2，透析的效率应用尿素清除指数(Kt/V)和尿素下降率来评估。MHD患者常规应用降压药和重组人促红细胞生成素。

1.3临床及实验室资料收集收集入选患者的一般资料，包括年龄、体质量、身高、透析年限、原发病等；进入研究后在常规血液透析前后采集全血标本，30 min内分离出血清，于本院检验科行血红蛋白、ALB、血肌酐、尿素氮、尿酸、胆固醇、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素(PTH)、CRP等检测。

1.4随访对入选的53例患者进行随访，随访时间截止至2012-01-31或死亡、肾移植、转为腹膜透析之日。记录随访过程中死亡患者的死亡时间及死亡原因。心脑血管死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中。

1.5联合设定变量为了判断联合预测能力，进一步将ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L定为危险因素，根据危险因素的数量将患者分为3组：无危险因素组,1个危险因素组，2个危险因素组。

1.6统计学方法计量资料以中位数(四分位数间距)〔M(QR)〕表示，采用Mann-whitneyU检验；计数资料的比较采用χ2检验；相关关系的分析采用Spearman秩相关；应用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法对其是否有统计学意义进行检验；应用Cox回归模型进行生存预测分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析CRP/ALB、CRP和ALB预测死亡的效果。所有统计学处理采用SPSS 13.0统计软件。

2　结果

2.1随访结果所有患者随访60个月，随访结束时，有26例(49%)患者死亡，1例(2%)患者行肾移植，1例(2%)患者转为腹膜透析。随访5年期间无失访患者。

2.253例患者入组时CRP/ALB中位数为0.117(四分数间距为0.022)。Spearman相关分析结果显示ALB与CRP呈负相关(r=-0.348，P=0.011)。根据CRP/ALB中位数将患者分成CRP/ALB<0.117组和CRP/ALB≥0.117组，两组患者的性别构成、CRP水平、CRP/ALB间差异有统计学意义(P<0.05)，而其他指标两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

CRP/ALB<0.117组的全因死亡率和心脑血管死亡率分别为30.8%(8/26)和15.4%(4/15)，低于CRP/ALB≥0.117组的66.7%(18/26)和40.7%(11/15)，差异均有统计学意义(P值分别为0.009和0.041)。

表1　CRP/ALB<0.117组和CRP/ALB≥0.117组患者的临床和生化指标比较〔M(QR)〕

注：ALB=清蛋白，CRP=C反应蛋白，PTH=全段甲状旁腺激素，Kt/v=尿素清除指数，URR=尿素下降率，MAP=平均动脉压；△为χ2值

2.3生存分析死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心脑血管疾病，死亡时间为入组后4～59个月，平均(26.6±15.6)个月。全因死亡组患者CRP/ALB的〔M(QR)〕为0.315(0.505)，高于存活组的0.071(0.119)，差异有统计学意义(Z=2.584，P=0.009)；心脑血管死亡组患者的CRP/ALB的〔M(QR)〕为0.373(0.638)，也高于存活组的0.096(0.174)，差异有统计学意义(Z=2.968，P=0.003)。

Kaplan-Meier分析显示将中位数作为截断值，高CRP组、低ALB组或CRP/ALB≥0.117组均有更低的存活率(log-rank检验示χ2=14.309，P=0.000；χ2=10.299，P=0.001；χ2=7.078，P=0.008，见图1～3)。单因素和多因素Cox回归分析结果示ALB、CRP和CRP/ALB均能够独立预测该人群的全因死亡；对于心脑血管死亡的Cox分析结果显示，只有CRP是其独立预测因素，而ALB和CRP/ALB均不能独立预测心脑血管死亡(见表2)。

表2影响MHD患者生存时间的危险因素Cox 回归分析

Table2Cox regression analysis of risk factors for survival time in MHD patients

未调整HR(95%CI)　　　　P值调整年龄、性别后HR(95%CI)　　　　P值全因死亡　ALB3 540(1 552，8 074)0 0033 107(1 355，7 123)0 007　CRP3 949(1 817，8 583)0 0015 717(1 949，16 766)0 001　CRP/ALB2 939(1 275，6 773)0 0113 150(1 217，8 155)0 018心脑血管死亡　ALB3 350(1 120，10 020)0 0312 790(0 932，8 352)0 067　CRP6 824(2 313，20 133)0 0017 154(1 812，28 245)0 005　CRP/ALB3 554(1 128，11 197)0 0302 742(0 760，9 890)0 123

图1不同CRP水平患者生存曲线

Figure1Survival curves of MHD patients with different CRP level

图2不同ALB水平患者生存曲线

Figure2Survival curves of MHD patients with different ALB level

图3不同CRP/ALB患者生存曲线

Figure3Survival curves of MHD patients with different CRP/ALB

2.4ROC曲线分析各指标的ROC曲线下面积见表3，3个指标的ROC曲线下面积均大于0.70，与Cox回归分析结果一致，提示它们对MHD患者死亡均有一定的判断价值，各指标ROC曲线下面积从大到小依次为CRP/ALB(0.769)、ALB(0.757)、CRP(0.749)，应用HANLEY方法检验3者曲线下面积是否有差异，两两比较的检验统计量值Z值分别为0.201(P=0.841)；0.327(P=0.744)；0.710(P=0.478)，故3者间差异均无统计学意义。

2.5等级资料的Cox回归分析根据危险因素(ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L)的数量将患者分为3组，Cox回归分析显示随危险因素数量的增加，预测全因死亡和心脑血管死亡的能力也越强，其趋势χ2值分别为8.329(P=0.016)和14.273(P<0.001),差异均具有统计学意义(见表4)。

表3　各指标对死亡预测的ROC曲线分析

表4不同数量的危险因素对全因死亡和心脑血管死亡预测的Cox分析〔HR(95%CI)〕

Table4Predictive value of number of risk factors for all-cause and cardiovascular mortality by Cox analysis

全因死亡心脑血管死亡调整年龄、性别后无危险因素1 0001 0001个危险因素5 060(1 783，14 361)3 414(0 798，14 602)2个危险因素7 487(2 343，23 925)6 991(1 766，27 677)

3　讨论

本研究是一项随访期为5年的前瞻性队列研究，研究人群为稳定的MHD患者，研究将CRP/ALB作为联合评估ALB和CRP的指标，观察其对该人群死亡的预测价值，通过Cox回归分析发现在调整其他混杂因素后，CRP/ALB能独立预测MHD患者的全因死亡，这与既往研究结果一致[4-6,9-10]，低血清ALB和高CRP均能独立预测MHD患者的全因死亡，3者ROC曲线下面积均大于0.70，其中CRP/ALB的面积最大，但3者之间无统计学差异，考虑主要与样本量小有关。进一步将CRP>8.0 mg/L和ALB<35 g/L作为危险因素，根据具备危险因素的个数(0、1或2个)将患者分为3组进行等级资料的Cox回归分析，结果显示同时具有2个危险因素的患者具有更高的预测全因死亡和心脑血管死亡的能力，进一步证明联合评价CRP和ALB较单一指标更能有效预测MHD患者的死亡。

目前认为PEW和微炎症状态是造成终末期肾病患者死亡的主要原因，其中ALB和CRP分别是已知反映PEW和微炎症状态的最重要的生化指标。近年来更多学者研究认为血清ALB不仅是营养指标，更可能是一个反映微炎症状态的指标，这是因为在MHD患者中导致低蛋白血症的主要原因是各种合并症所致的微炎症状态，而且这种与低蛋白血症密切相关的PEW不能被饮食改善所纠正[11-12]，本研究结果显示CRP与ALB呈负相关，再次证实了这一观点。既往研究提示血清ALB[4-6,13-14]和CRP[5-6,9-10,13-14]分别与MHD患者的死亡有着不同程度的相关性或不存在相关性，近期的一项包括38个研究的荟萃分析(265 330例患者)提示ALB是预测全因死亡和心脑血管死亡的独立危险因素，而CRP只与全因死亡有较弱的相关性，与心脑血管死亡无关[15]。这种研究结果的差别除了与遗传背景、透析人群(开始血液透析和MHD)、研究方法有关外，可能与ALB和CRP既密切相关又不完全相关有一定的关系，所以分开研究二者可能会存在一定的偏倚。Takahashi等[5]观察研究了1 228例开始血液透析的患者，比较联合CRP和ALB与单独应用CRP或ALB对预后判断的差别，ROC曲线显示联合评估优于单一因素对全因死亡和心脑血管死亡的预测能力，本研究结果与之一致。本研究将CRP/ALB作为联合评估的指标，Cox回归分析表明CRP/ALB与单独应用CRP或ALB均能独立预测全因死亡，然而ROC曲线分析未显示CRP/ALB较CRP或ALB单一指标对死亡具有更强的预测能力，这可能主要与样本量小有关。Fairclough等[16]最早提出将CRP/ALB用于预测急性危重患者的预后评估，结果发现该比值能够较好地预测全因死亡，尤其适用于70岁以上的老人或具有慢性病基础的患者；Xie等[17]研究联合应用营养指标〔血清ALB、血清前清蛋白(PA)、血胆固醇〕和炎症指标(CRP)对急性肾损伤90 d内死亡的预测能力，Cox回归分析证实CRP/PA能够独立预测急性肾损伤的全因死亡，而单独应用任一营养指标或炎症指标都不能预测急性肾损伤的预后。与上述研究相似，本研究发现CRP/ALB作为联合指标与CRP和ALB同样都能作为预测MHD患者死亡的危险因素。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究的样本量较小，统计效能有所降低。第二，该研究对于心脑血管事件的发生只是应用了临床观察手段，所以可能低估了心脑血管事件的发生率。因此，本研究结果显示ALB和CRP/ALB与心脑血管死亡的关系无统计学差异，可能与上述两个方面有关。第三，本研究以入组时患者的ALB和CRP水平作为预测死亡的因素，但有研究表明随着时间的变化血清ALB和CRP水平与死亡的相关性更为密切。第四，将CRP/ALB作为联合评估CRP和ALB的手段是否优于单用CRP或ALB还有待于进一步大样本的前瞻性临床研究来证实。尽管如此，本研究还是说明了CRP/ALB是MHD患者全因死亡的独立预测因素。

总的来说，CRP/ALB同时考虑了MHD患者的PEW和微炎症状态，与单独应用CRP和ALB相比同样能够较好地预测该人群的死亡，虽然因样本量较小未提示较单一指标有更好的预测能力，但为进一步研究奠定了基础，因为CRP/ALB在临床工作中易于检测和随访，费用较低，所以有希望成为临床实际工作中联合评价PEW和微炎症状态的一个十分实用的指标。

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