阿卡波糖治疗糖耐量减低人群效果的Meta分析

刘 雷，张连生，梅 勇，章月潇，刘 丽

糖耐量减低(IGT)属于糖尿病前期，是介于正常糖耐受与糖尿病之间以糖代谢异常为主要特征的一种状态。有可靠数据表明，中国有1.48亿人处于糖尿病前期，其中有很大一部分会转归为糖尿病，进而造成严重的公共健康问题[1]。更严重的是，IGT不仅易发展为糖尿病，还易出现心血管疾病，增加眼部疾患，给公众和社会带来沉重的负担[2]。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，具有降低餐后血糖的作用，目前临床上主要用来治疗2型糖尿病(T2DM)。由于IGT具有可逆性和治疗意义，国内有大量使用阿卡波糖治疗IGT的临床随机对照试验(RCT)，但各研究样本量不大，统计效能不高，研究结果不一致，没有系统评价。因此本研究对阿卡波糖治疗IGT的RCT进行了Meta分析，客观评估阿卡波糖治疗我国IGT人群的效果，为临床治疗IGT、预防糖尿病提供科学依据。

1　资料与方法

1.1资料来源及筛选通过计算机检索万方数据库、维普资讯、PubMed、The Cochrane Library(www.thecochranelibrary.com)、西文生物医学期刊文献数据库，中文检索词为“(阿卡波糖 or 拜唐苹 or 抑葡萄糖苷酶 or 葡萄糖苷酶抑制剂) AND(糖耐量减低 or IGT)”和(或)“阿卡波糖 AND IGT”等；英文检索词为“〔Acarbose or(glucosidase inhibitor)〕 AND〔(impaired glucose tolerance) or IGT〕”和(或)“Acarbose AND IGT”等，并追索相关参考文献，收集2000—2012年公开发表的关于阿卡波糖对IGT人群治疗效果的研究文献。

1.2文献资料纳入标准(1)2000—2012年公开发表的RCT；(2)以我国IGT人群作为研究对象且定义明确；(3)以结局出现T2DM作为统计指标；(4)研究目的、统计方法相同或相似；(5)有明确的研究开展情况，随访6周以上；(6)不包括特殊职业人群的研究。

1.3文献资料排除标准(1)试验组与对照组不具有基线相似性；(2)联合用药；(3)失访率超过20%；(4)重复报告、报道信息太少及无法利用的文献。

1.4敏感性分析应用固定效应模型和随机效应模型或剔除小样本量试验进行敏感性分析,如果结论变化不大,则提示本次研究的结果较为可靠。

1.5统计学方法采用Revman 5.1统计软件进行统计学处理。使用合并RR分析，并以95%可信区间(CI)表示。用χ2检验来提示各研究间的异质性，漏斗图反映潜在的发表偏倚，同时运用Stata 12.0统计软件“metan”、“metabias 6”、“metabias”命令，Egger线性回归法、Begg秩相关法及Harbord加权线性回归法定量分析发表偏移。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.6文献质量评价按照Cochrane 手册5.1.0中RCT质量评价标准对纳入研究进行偏倚风险估计。评价内容主要包括：随机化分组、分配隐藏、盲法、结局数据完整性 、选择性发表及其他偏倚等。低偏倚风险为合理的偏倚，不太可能严重改变结果，每一类偏倚均为低风险；中偏倚风险为合理的偏倚，会对结果产生一定的怀疑，一类或多类偏倚风险未知；高偏倚风险为偏倚严重削弱结果的可信度，一类或多类偏倚为高风险。

2　结果

2.1纳入文献的基本特征通过电子检索，共检索出503篇文献，其中中文文献172篇，英文文献331篇。进行查重、整理后，最终纳入21篇文献[3-23]，其中中文文献20篇、英文文献1篇。纳入文献基本特征见表1。

2.2Meta分析结果21篇文献共纳入IGT患者2 520例，其中退出、失访、中止治疗59例，实际纳入2 461例，治疗组1 243例，对照组1 218例。对21篇阿卡波糖治疗IGT研究文献的异质性检验表明，各研究异质性无统计学意义(χ2=9.93，I2=0.0%,P=0.97)，因此采用固定效应模型作Meta分析，结果显示，合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，P<0.05(见图1)。

2.3发表偏倚的估计阿卡波糖治疗IGT效果的文献发表偏倚的漏斗图图形基本对称(见图2)。Egger线性回归法结果t=-2.19，P=0.041；Begg秩相关法结果z=0.45,P=0.651； Harbord加权线性回归法结果t=-1.09,P=0.288。

2.4敏感性分析变换Meta分析模型进行敏感性分析,应用固定效应模型时，合并RR=0.37,95%CI(0.29,0.48)；随机效应模型时，合并RR=0.40,95%CI(0.30,0.51)。

2.5纳入研究的偏倚风险评价根据Cochrane 手册，认为高彦彬等[13]的研究为低偏倚风险；徐明彤等[5]、Pan等[6]、陈胜等[14]、肖少梅[15]的研究为中偏倚风险，主要依据是没有足够的信息判断盲法、分配隐藏及随机分组是如何进行的；其他16篇纳入文献为高偏倚风险，主要依据是没有实施双盲、未描述分配隐藏及未描述随机分组(见表2)。

2.6阿卡波糖的安全性2篇文献[21,23]随访期间未发生不良反应；7篇文献[7-8,10,14-15,19,22]未对不良反应情况进行相关报道；其余12篇文献描述随访期间发生不良反应，其中1篇文献[4]报道治疗组发生了不良反应但未描述发生的频次，1篇文献[17]无法统计例数/例次，1篇文献[5]以例次为单位统计不良反应，9篇文献详细描述了随访期间的不良反应发生例数，不良反应以消化道症状为主，引起4篇文献[6,9,12,13]中共13例退出队列(治疗组10例，对照组3例)，另外2篇文献[9,20]治疗组共有2例因皮疹中止试验。对9篇文献[3,6,9,11-13,16,18,20]采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，两组消化道不良反应发生率差异有统计学意义〔RR=5.79,95%CI(2.06，16.27)，P<0.05〕(见图3)。

图2　阿卡波糖对我国IGT人群治疗效果发表偏倚的漏斗图

Figure2Funnel plot of publication bias test of the efficacy of acarbose therapy on Chinese patients with IGT

表1　纳入文献的基本情况

注：T2DM=2型糖尿病

表2　纳入文献的质量评价

图3　阿卡波糖对我国IGT人群治疗的不良反应

3　讨论

IGT是糖耐量正常者向糖尿病患者转归的中间阶段，也是导致其他相关疾病的危险因素。因其具有可逆性，行之有效的预防干预对延缓病情的发展有非常重要的作用[24]。研究表明饮食调整和控制体质量[25-26]、适度运动[27-28]、心理干预[29]等措施能有效减少或延缓T2DM的发生。本次Meta分析综合21篇研究文献结果显示，阿卡波糖治疗IGT是有效的干预措施，定量评价阿卡波糖治疗IGT效果的合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，即治疗组IGT人群转归为糖尿病的概率是对照组的37%，差异明显。与对照组相比，阿卡波糖对我国IGT人群治疗起到良好作用，能减少或延缓T2DM的发生。说明在进行健康教育和生活方式干预的同时进行餐后血糖控制，能更好地减少IGT的危害。

本研究纳入文献均为RCT，基线相似性良好，但样本量都偏小，患者来源单一，除4篇文献[4,6,9,16]来源于普查或由多中心招募外,其他17篇文献均来自住院患者、门诊患者或未描述。漏斗图提示存在发表偏倚的可能性不大，但Egger线性回归法定量分析提示可能存在一定的发表偏倚。所以用漏斗图提示无发表偏倚时，还需要进一步定量分析发现可能的发表偏倚，但纳入文献少于20篇时Egger线性回归法和Begg秩相关法灵敏度不高，还需谨慎下结论[30]。本研究有3篇描述了具体的随机方法，有5篇采用双盲，但阿卡波糖的消化道和皮肤等不良反应容易被发现，所以做不到完全双盲。2008年Nijpels等[31]进行的相似RCT中出现不良反应造成大量失访，可能影响治疗效果解释。治疗组和对照组经3年随访后糖化血红蛋白、餐后2 h血糖及不良反应发生率等差异明显，但阿卡波糖减少糖尿病发生率无差异。该研究是对荷兰霍伦市市民发出邀请并实施的，与我国绝大部分研究为医院来源患者相比，研究对象的代表性更好，但患者依从性可能更难以保障，出现不良反应时，可能更容易退出队列。从全部纳入研究可以看出来，部分研究的研究质量和研究设计存在一定问题。因此今后的临床研究应该采用正确的随机方法、分配隐藏方案、盲法、意向性处理分析和降低失访率等方面来完善，以避免选择性、实施性的各种偏倚；规范和充分报告不良反应，为临床实践提供更多真实详尽的不良反应资料和证据；选取研究对象时，尽可能选取代表性更好、样本量更大的人群，并提供必要措施减少不良反应，如减少药物剂量或对消化道不良反应的缓解；可适当增加随访时间探索药物作用是否存在长期效果；阿卡波糖对胰岛素和糖化血红蛋白等血糖、血压及血脂相关指标的影响也是今后研究应该考虑的方面。

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