CD47与临床疾病相关研究现状及展望

高树峰，张少容，李 黎

目前，自身免疫性疾病、肿瘤性疾病尤其是恶性肿瘤是临床治疗中的难点之一，对于其前瞻性的研究，如基因靶向治疗等在基础研究中仍是热点。CD47作为细胞表面的重要靶点，自然成为当下研究的焦点之一。随着研究成果的深入，发现其为一些发病机制尚不清楚的疾病治愈提供了可能。现就CD47与临床疾病相关研究进展综述如下。

1 CD47简介

国外学者Lindberg等[1]利用分离纯化CD47测序并和已知蛋白序列对比的方法，发现并证明了整合素相关蛋白(IAP)和CD47实为同一分子。因此CD47又叫IAP，其是一种广泛分布于多种细胞表面上的高度糖化的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族中的一员。结构上包括一个氨基端细胞外可变区域，一个有3～5个高度疏水的跨膜片段构成的跨膜区域和一个亲水的羧基端胞质尾区。CD47最初是从人胎盘与整合素αVβ3共纯化及从血小板与β3整合素共免疫沉淀而为人们所认识，是由特定的整联蛋白、G蛋白及胆固醇组成的超分子复合物，其功能与整合素相关[2]。CD47是细胞表面至关重要的标记物，分子量在47～55 kD间，与GPA、GPB、带3蛋白、RhD等相关蛋白紧密相连[3]。CD47与其互为受体配体的抑制性受体信号调节蛋白α(SIRPα)可形成CD47-SIRPα信号复合体，具有调控免疫应答和介导双向信号调节的作用。可参与神经系统发育、巨噬细胞吞噬、中性粒细胞趋化激活和基质细胞支持的造血细胞生成等多种生理活动，共同作用着效应细胞的功能和其所分泌的细胞因子，同时在诱导T细胞免疫耐受、活化、凋亡等方面也发挥着多种调节作用[4]。利用形成的CD47-SIRPα调控免疫应答和介导双向信号调节的作用，可在靶向治疗上用单克隆抗体来对抗CD47，从而促使吞噬细胞对肿瘤细胞的趋化吞噬，在疾病治疗方面提供了全新的方法。

2 CD47相关的表达调控

3 CD47与临床疾病的关联研究

3.1 与炎性疾病的关联 Kim等[13]研究发现，CD47可抑制NK细胞对恶性肿瘤细胞介导的细胞毒性反应，从而导致恶性肿瘤细胞的免疫逃逸。而与SHPS-1结合可介导B淋巴细胞和未活化的内皮细胞相互黏附，参与更新B淋巴细胞[14]。Lawrence等[15]的研究结果显示，呈宿主防御性的CD47缺陷的大鼠最后死于严重的腹膜炎，其体内炎症部位有早期缺陷的多形性白细胞(PMN)积聚，而CD47在PMN上是作为信号传导复合体发挥功能作用的；而体外呈宿主防御功能的CD47缺失，致使PMN丧失依赖整合素的配体结合、活化及Fc受体介导的吞噬功能，也就是说CD47是通过影响PMN的活化来对抗炎症反应的。同样，CD47也是一种神经免疫调节蛋白，可以通过参与先天免疫抑制大脑炎症反应。CD47调节炎性细胞迁移穿过脑内皮细胞就是很好的体现，这在神经系统炎性疾病的发展中是非常重要的[16]。

3.2 与骨性疾病的关联 破骨细胞是由单核巨噬细胞系中的单核祖细胞融合后分化形成的一种多核细胞，其对于骨的识别受到细胞因子的调控，而整合素因子、单核巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)及激活核因子(NF-κB)受体激动剂可诱导破骨作用，整合素系中的CD47分子等被认为是破骨细胞融合的主要相关因子。通过体内外实验对比的方法，证实CD47-SIRPα在M-CSF/激活核因子受体的配体(RANKL)诱导破骨细胞生成的过程中起到了非常重要的作用，然而在CD47分子缺少的试验组中破骨细胞生成数量明显减少[17-18]。

3.4 与器官移植排异反应的关联 SIRPa作为一种抑制性受体可以表达到吞噬细胞上，使之具有识别自身MHC-1类分子和阻止NK细胞破坏正常细胞的功能。大部分细胞凋亡时CD47的表达量降低并被重新分配，且凋亡细胞都不再将SIRPa或下游的SHP-1激活[21]。其实，在体内有两套信号系统调控着细胞的吞噬作用，一套是“来吃我”的信号，另一个是“别吃我”的信号，而CD47-SIRPa产生的抑制性作用就是“别吃我”的信号，Fcγ受体或者其他促吞噬基因(如钙网蛋白等)产生的促吞噬作用就是“来吃我”的信号，最终的吞噬结果由两种信号的相对强度所决定[22]。Ide等[23]通过基因诱导猪细胞产生人CD47的方法，向人巨噬细胞上的SIRPa传导抑制性信号，从而阻止巨噬细胞介导的异种移植的排异反应，同样，CD47-SIRPa在干细胞移植方面也有一定的作用[24]。

3.5 与生殖系统疾病的关联 在很早以前就有学者发现卵巢癌细胞也高表达CD47，曾被用来作为卵巢肿瘤的标记物[25]，后来的研究发现CD47的组织分布在卵巢癌中不具备特异性。但随着单克隆抗体的深入研究，Hongrapipat等[26]进一步将药物与抗CD47抗体Fab′结合使用于卵巢癌OVCAR-3细胞系，结果显示提高了化疗药物对肿瘤细胞的生物识别效率，为靶向治疗奠定了基础。

3.5 与肿瘤疾病治疗的关联 最近研究证实，CD47分子在许多恶性肿瘤中，如急性髓系白血病(AML)、B细胞和T细胞急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等，均呈过表达状态，且显示其表达水平与疾病的预后呈明显的负相关状态，为一对立的不利预后因素[6，9]。但近年来斯坦福大学的研究人员通过体外实验将单核巨噬细胞与肿瘤细胞共培养用单克隆抗体封闭CD47，结果导致肿瘤细胞被吞噬[27-29]。现抗CD47抗体被作为一种全新的临床药物在实体恶性瘤的实验研究阶段中取得了可喜的成绩，成为探究恶性瘤治疗中的一闪亮点[27-30]。

4 小结与展望

近些年来，随着肿瘤免疫治疗有效新途径的探索，对CD47分子的大量研究使人们对其功能有了进一步的认识，日益引起人们的重视，尤其是对CD47分子所介导的细胞凋亡、调节吞噬作用、抑制移植排斥反应、单克隆抗体肿瘤免疫治疗及共刺激途径的发现为人们了解一些疾病的发病机制提供了基础，但对这些新途径的特征、作用机制的研究还有待深入。对CD47与其配体的生物学作用及机制、CD47-SIRPa所涉及的信号传导领域等也都亟待进一步的研究及深入了解，同时，这也给临床科技人员提出了挑战。有理由相信随着CD47相关研究成果的逐步展现，其不久会在临床疾病的治疗过程中提供全新的手段，真正实现科研为人类造福的初衷。

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