肥胖与食欲调控机制

朱永香，王 倩，王 爽，于 玮，南 瑛，曹 健

(1. 西安医学院生理学教研室，陕西 西安 710021； 2. 西安医学院病理生理学教研室，陕西 西安 710021)

肥胖与食欲调控机制

朱永香1，王 倩1，王 爽2，于 玮1，南 瑛1，曹 健1

(1. 西安医学院生理学教研室，陕西 西安 710021； 2. 西安医学院病理生理学教研室，陕西 西安 710021)

近几十年来，肥胖症在全世界范围内迅速流行，在发达国家已成为一个主要的健康问题。下丘脑是连接高级皮质中心与奖赏有关的边缘通路和脑干的一个重要区域，对调节摄食和能量平衡的外周信号具有整合作用，在摄食调控中发挥着关键作用。脂肪细胞产生的瘦素和胰岛β细胞产生的胰岛素向下丘脑传递肥胖信号；胆囊收缩素(CCK)、酪酪肽(PYY)、 胰多肽(PP)、 胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胃泌酸调节素(OXM)等胃肠激素将饱感信号传送至大脑，胃促生长素则传递饥饿信号，另外营养物质也参与摄食的生理调节过程。本文作者对食欲调节的中枢及外周机制进行全面阐述，并论述肥胖症发生的可能机制。

肥胖症；食欲；下丘脑；瘦素

肥胖症在全世界范围内以惊人的速度迅速流行，世界卫生组织报道：至2015年全球超重人口将达23亿，其中将有7亿以上的人口被诊断为肥胖症[1]。肥胖增加了心血管疾病、2 型糖尿病、脑卒中以及某些癌症的发病率和死亡率[2]。肥胖是在较长时间内，能量摄入大于能量消耗的一种状态。传递饥饿信号的激素或高热量的美味食物能够促进摄食行为，相反，产生饱感的激素如瘦素和胰岛素或者其他肠源性激素能够抑制摄食行为，饥饿与饱感信号的慢性失衡导致摄食与体质量的长期改变。本文作者对食欲调节的中枢及外周机制进行全面阐述，并论述肥胖发生的可能机制，为肥胖症的预防和治疗提供参考。

1 参与摄食调控的脑区

1.1 下丘脑 下丘脑位于大脑腹面、丘脑的下方，是调节食欲和能量平衡的中枢部位。下丘脑有多个相互联系的核团组成：弓状核 (arcuate nucleus,ARC)、室旁核 (paraventricular nucleus,PVN)、下丘脑外侧区 (lateral hypothalamic area,LHA)、腹内侧核 (ventromedial nucleus,VMN)和背内侧核 (dorsomedial nucleus,DMN)。下丘脑ARC与正中隆起毗连，缺乏血脑屏障，并且在第三脑室的周围，因此脑脊液中的激素和营养物质能够直接扩散进入其周围的细胞外液，由于这些解剖特征，ARC被认为是一个主要感受外周代谢信号的下丘脑区域。在ARC内，有2个不同的神经元群：一个共表达促食欲的神经肽，包括神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)和刺鼠相关肽(agouti-related peptide,AgRP)，另一个表达厌食神经肽，包括前阿黑皮素 (proopiomelanocortin,POMC) 和可卡因- 苯丙胺调节转录肽 (cocaine- and amphetamine-regulated transcript,CART)，这些神经元是外周代谢信号包括瘦素、胰岛素、胃促生长素和营养物质传递的第一级神经元。单胺类神经递质5-羟色胺(5-HT)通过5HT-2C受体作用于POMC神经元导致厌食[3]，POMC 神经元发出轴突投射至下丘脑其他部位如PVN、VMN及 LHA的第二级神经元。

α-黑色素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)是一种有厌食作用的神经肽，由POMC神经元裂解生成，从POMC神经元突触前末端释放，通过与MC3R和MC4R结合作用于第二级神经元从而激活分解代谢途径，减少摄食并增加能量消耗。有针对性的敲除小鼠的MC4R，会使小鼠摄食增多，能量消耗减少，从而导致肥胖。对人类来说，大约6%的严重早发性肥胖与MC4R基因突变有关[4]，这也是中枢黑皮素系统在能量代谢调控中发挥重要作用的有力证据。

内源性黑皮质素受体拮抗剂AgRP由产生NPY/AgRP的神经元末梢释放，到达突触间隙作用于第二级神经元，与α-MSH竞争MC3R 和 MC4R从而拮抗α-MSH的作用。选择性切除年轻小鼠的NPY/AgRP神经元会导致其摄食显著减少和体质量明显下降[5]，表明这些神经元对促进摄食和阻止体质量减轻发挥关键作用。

下丘脑PVN接受由ARC 投射的NPY/AgRP能和POMC/CART能神经末梢，并合成和分泌具有厌食作用的神经肽，包括促肾上腺皮质激素释放激素和促甲状腺激素释放激素。此外，下丘脑PVN能够激活交感神经，使其作用于外周代谢器官，包括肝脏和脂肪组织，从而使脂肪和脂肪酸的氧化分解过程增强[6]。破坏PVN或PVN形成过程中的关键转录因子，均会造成动物多食和肥胖，这意味着PVN在食物摄入和体质量获得方面具有抑制作用。

下丘脑VMN接受由ARC投射的神经纤维，其神经元的轴突投射到ARC、DMN 、 LHA以及脑干的一些区域。VMN内含有感受葡萄糖和瘦素的神经元[7]，并且可以产生一种具有厌食作用的脑源性神经营养因子[8]。破坏VMN会导致动物多食、肥胖和高血糖。因此，VMN被认为是产生饱感和维持血糖稳态的关键区域。下丘脑DMN接受由ARC投射的神经纤维，内含有高水平的NPY和α-MSH，破坏DMN也会导致多食与肥胖。

与PVN、VMN和DMN相反，破坏LHA导致摄食减少和体质量减轻，因此LHA被认为是摄食中枢。LHA能够合成具有促食欲作用的2种神经肽：黑 色 素浓 集 激 素(melanin concentrating hormone,MCH)和增食欲素(orexin)。从ARC神经元发出的NPY/AgRP和 α-MSH免疫反应阳性末梢与LHA内表达MCH和增食欲素的神经元相互接触并传递信息。产生增食欲素的神经元也参与葡萄糖感受和睡眠周期的调节[9]，去除MCH 或者 MCH 1受体的小鼠体质量明显减轻，这表明MCH是一种内源性促食欲分子。

1.2 脑 干 脑干是参与调节食物摄入和能量平衡的另一个关键脑区。饱感信号通过迷走神经的感觉纤维从胃肠道传递至孤束核(solitary tract nucleus,NTS)，迷走神经是肠道和大脑之间的主要神经联系，通过传递进食导致的负反馈信号从而确定进食的多少。横断所有肠道迷走神经的感觉纤维会导致摄食量增加和摄食时间延长，这意味着迷走神经传入纤维能够向大脑传递饱感信号。与ARC相似，NTS在解剖学结构上接近室周器官最后区(area postrema,AP)，AP有一个不完整的血脑屏障，因此NTS既能接受神经信号也能接受体液信号。同时，NTS还接受下丘脑PVN广泛的神经元投射，并发出纤维投射至PVN，表明下丘脑和脑干之间有密切的联系。与下丘脑神经元相似，NTS神经元产生胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、NPY和POMC，并且能够感受外周代谢信号，例如，NTS内的POMC神经元参与调节瘦素(leptin)的一些作用[10]，因此循环激素和营养物质通过作用于下丘脑和脑干可以向大脑传递代谢信号。

1.3 奖赏系统 对人类来说，环境、认知、奖赏和情感因素对摄食发挥着重要作用，可打破能量平衡[11]。皮质-边缘途径负责与奖赏有关的摄食行为，其中包括纹状体、腹侧被盖区(ventral teg-mental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NA)、岛叶皮层、前扣带回皮层和前额皮层。前额皮层与味觉、嗅觉、视觉及躯体感觉的调节功能有关，感觉因素如味道和气味，对奖赏有关的摄食行为具有重要作用[12]。

大麻素和阿片系统在中枢神经系统内有广泛的受体分布，在与奖赏相关的摄食行为调节中发挥重要作用[13]。当碳水化合物和脂肪食物同时存在时，NA内注射 μ-阿片受体激动剂会刺激动物优先摄入高脂肪食物，无论动物平时饮食偏好如何。另外， NA内给予μ-阿片受体激动剂会使下丘脑内增食欲素的表达显著增加[14]。预先给予大麻素受体拮抗剂能够阻断大麻素的促食欲作用，瘦素能够使下丘脑内的大麻素水平显著降低，这表明下丘脑源性大麻素可能通过瘦素调节机制增加食物摄入。NA是边缘系统的一个关键区域，可能与享乐摄食和稳态摄食调控有关。

腹侧纹状体和黑质的多巴胺能神经元参与人类和非人灵长类的奖赏系统。腹侧纹状体接收前额皮层和前扣带回皮层的纤维传入，包括NA以及尾状核、壳核和嗅结节之间的广泛连续区域[15]。多巴胺参与奖赏相关的摄食行为，也与维持生存的基础摄食行为有关。可口食物的摄入可引起VTA内多巴胺的释放，从而激活从VTA到NA的神经通路，选择性酪氨酸羟化酶失活造成多巴胺缺乏的小鼠，会发展为致命的厌食，如果在这些动物的尾壳或NA内给予多巴胺后，则恢复了对蔗糖或可口食物的偏爱。下丘脑DMN 和 ARC内的多巴胺信号可能抑制食物摄入，因此多巴胺对摄食行为的影响比较复杂。

2 外周脂肪信号

2.1 瘦 素 瘦素是肥胖基因的产物，主要由脂肪细胞合成分泌，其在血液循环中的水平与脂肪量成正比，血液中瘦素水平有昼夜节律性和脉冲模式，在夜间水平最高。瘦素通过血脑屏障向脑脊液的转运需要特定的途径，并且具有饱和性。瘦素通过下丘脑ARC发挥厌食作用，在ARC 内，NPY/AgRP能 和 POMC/CART能神经元均表达瘦素受体，瘦素能够抑制NPY/AgRP 能神经元，激活POMC/CART能神经元[16]，从而减少食物摄入，增加能量消耗。瘦素在中枢神经系统尤其是ARC 内发挥作用，能够使肠道饱感信号如胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)的作用增强。另外，瘦素对甜味觉感受的阈值也有影响[17]。在外周味觉器官，瘦素通过甜味觉敏感细胞上瘦素受体的介导，选择性抑制甜味觉的敏感性[18]。瘦素不仅可通过中枢神经系统调节食物摄入量，也可通过改变外周甜味觉反应调节食物的适口性。

已知瘦素受体有6种亚型(a、b、c、d、e和f)，其中瘦素受体b(Ob-Rb)在下丘脑内有高浓度的表达，被认为是参与食欲调控的主要受体，Ob-Rb基因突变导致其功能失活的db/db小鼠表现肥胖体型。瘦素缺乏的ob/ob小鼠表现出多食和肥胖，应用瘦素后这些表现可以被扭转，给先天性瘦素缺乏的肥胖儿童皮下注射重组人瘦素能够使脂肪量减少，高脂血症及高胰岛素血症得到减轻。然而，肥胖者血液中瘦素水平往往较高，这导致外源性瘦素治疗失效。瘦素抵抗可能是由瘦素受体减少导致的，或者是血脑屏障对瘦素的转运能力受损所致。

2.2 胰岛素 胰岛素由胰岛β细胞合成，餐后迅速分泌，血液循环中胰岛素水平与体内脂肪组织的含量呈正相关关系，其主要作用是降血糖，但胰岛素在中枢神经系统内是一种厌食信号，给狒狒和啮齿动物侧脑室注射胰岛素，呈剂量依赖性地抑制摄食和体质量增加，下丘脑PVN内注射胰岛素也会导致摄食减少。胰岛素进入中枢神经系统是通过受体介导的运输过程，具有饱和性。胰岛素受体在大脑中广泛表达，尤其是下丘脑的核团内，如ARC、 DMN及 PVN，这些核团都参与摄食调控作用。虽然胰岛素介导的厌食机制尚未完全阐明，下丘脑内NPY似乎是参与此作用的，与瘦素相似，胰岛素与下丘脑ARC内神经元上的受体结合，导致POMC能神经元激活，NPY/AgRP 能神经元抑制[19]，从而使摄食减少；侧脑室注射胰岛素能够抑制禁食大鼠下丘脑PVN和ARC内NPY mRNA表达的增加。另外，缺乏神经元特异性胰岛素受体的小鼠会产生肥胖表型，这也证明了胰岛素在能量平衡调控中具有重要作用。

3 调节食欲的胃肠激素

胃肠道被认为是体内最大的内分泌器官，除了作为消化和吸收器官的主要功能外，胃肠道在能量平衡的调控中也发挥着重要作用，特别是参与短期食物摄入的调节。

3.1 CCK CCK是第一个被证明有厌食作用的肠道激素。在人类和大鼠，静脉注射CCK使每餐摄食量减少，摄食持续时间缩短，并且会影响每日食物摄入的总量。CCK由小肠Ⅰ型内分泌细胞分泌，与肠道固有层内迷走神经末端的CCK受体结合，通过脑干和脑桥臂旁核传递饱感信号至下丘脑。CCK受体有2种不同的亚型：CCK-A 和 CCK-B，CCK-A主要在胃肠道表达，而CCK-B主要分布在中枢神经系统。OLETF (otsuka long evans tokushima fatty，OLETF) 大鼠是一种肥胖2型糖尿病的动物模型，是由于CCK-A基因突变形成的。

研究[20]表明：CCK和瘦素之间存在相互协同作用，从而导致动物短期摄食抑制和长期体质量降低。瘦素缺陷小鼠对CCK的厌食作用不敏感，此外，CCK释放减少或应用CCK-A受体阻断剂，都会导致瘦素向大脑的信号传递通路受到抑制。

3.2 胰多肽(pancreatic polypeptide,PP) PP是由胰岛PP细胞分泌的，进食通过迷走神经介导的机制能够诱导PP分泌，餐后PP水平的升高与热量摄入成正比，并且持续时间可长达6 h。急性和慢性外周给予PP均使小鼠摄食量减少，PP的厌食作用被认为是通过脑干和下丘脑内Y4受体介导的。给人类应用PP后，其厌食作用可持续24 h，这表明PP可能参与长期食欲调控。有研究表明：肥胖者血浆PP水平显著降低，普瑞德-威利氏综合症(俗称“小胖威利”)患者PP的基础分泌和餐后分泌均减少，这表明PP分泌缺陷可能是肥胖患者多食的原因。

3.3 酪酪肽(peptide tyrosine-tyrosine,PYY) PYY是餐后由回肠、结肠及直肠的L细胞分泌的，最初分泌的形式是PYY 1-36，其在循环血液中被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4)迅速分解为PYY 3-36。循环中的PYY 3-36与下丘脑NPY/AGRP 神经元的突触前末梢上的Y2 受体以高度亲和力结合，导致NPY/AGRP 神经元失活从而诱导厌食。在膳食试验中，给人类注射PYY 3-36也会使食物的摄入减少。肥胖者血浆PYY 3-36水平比消瘦者显著降低，这也提示餐后PYY的分泌减少可能导致了饱感产生障碍从而发展为肥胖。另外，PYY基因突变会使PYY与 Y2 受体结合障碍，导致体质量增加[21]。

3.4 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) GLP-1是由回肠和结肠黏膜的L细胞内的胰高血糖素原剪切产生的，GLP-1分泌到循环系统中被 DPP-4迅速灭活，血浆中GLP-1半衰期为1～2 min。给消瘦者和肥胖者静脉输入GLP-1均使其摄食量减少，但对肥胖者的影响较弱。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1 receptor,GLP-1R)发挥抑制摄食的作用，GLP-1R广泛分布于脑、胃肠道及胰腺，给予长效GLP-1R激动剂可以使人类和啮齿类动物的摄食受到抑制。除了厌食作用以外，GLP-1还可作用于胰岛β细胞，刺激葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。目前，DPP-4抑制剂和GLP-1降解抑制剂已用于肥胖2型糖尿病的治疗。

3.5 胃泌酸调节素(oxyntomodulin,OXM) OXM 与GLP-1都是由小肠L细胞内胰高血糖素原剪切生成的，对啮齿动物和人类具有抑制食欲的作用。OXM的厌食作用会被联合应用GLP-1R 阻断剂所拮抗[22]，表明OXM的厌食作用是通过GLP-1R实现的。最近有研究[23]显示：胰高血糖素受体(glucagon receptor，GCGR)的激活也参与了OXM的降低体质量作用。

3.6 胃促生长素(Ghrelin) Ghrelin最初是作为生长激素分泌型受体(growth hormone secretagogue receptor, GHS-R)的一种内源性配体，从大鼠胃组织中分离纯化获得，已经证实其能促进生长素的释放，还具有促食欲作用，中枢或外周给予Ghrelin均能增加动物的摄食量，引起肥胖和增重。此外，饥饿时血浆Ghrelin浓度明显升高，因此Ghrelin被认为是一种生理饥饿激素。血浆Ghrelin浓度变化有昼夜节律性：餐前其浓度上升，餐后其浓度快速下降，这也表明Ghrelin具有发动进餐的作用。早晨空腹时，Ghrelin浓度与脂肪质量指数呈负相关关系，与瘦的受试者相比，肥胖者血浆Ghrelin水平较低[24]，节食减肥后其血浆Ghrelin水平上升，结果表明：血浆Ghrelin水平可能是能量代谢改变后的一种代偿性反应。另外，Ghrelin通过对中脑边缘多巴胺系统的影响，也参与了奖赏相关的摄食行为[25]。

4 营养物质相关的信号传递

除了激素以外，营养物质本身也可以向下丘脑传递饱感信号。葡萄糖通过作用于下丘脑ARC 和 VMN内的葡萄糖敏感神经元传递饱感信号[7]，与胰岛β细胞相同，这些神经元上具有感应葡萄糖的装置，如葡萄糖转运蛋白-2，葡萄糖激酶以及ATP依赖钾通道(ATP-dependent potassium,KATP)。同样，外源性游离脂肪酸可以通过KATP通道的介导发挥厌食作用，有研究[26]显示：脂肪酸中间体丙二酰辅酶A和长链脂肪酸酰基辅酶A也向下丘脑神经元传递饱感信号。餐后油酰乙醇胺释放，通过G蛋白偶联受体GPR119产生饱感信号[27]。此外，亮氨酸可以通过激活下丘脑神经元中的靶蛋白(mTOR)和S6激酶(S6K)信号转导通路产生饱感[28-30]。

5 展 望

在中枢神经系统内，下丘脑和脑干对食欲控制发挥着重要作用，这些脑区产生饱感缺陷会导致暴食并发展为肥胖，但这种现象的详细机制还未完全阐明。另外，肥胖的流行也与享乐摄食有关，因此未来需要对正常体质量和肥胖状态下，机体代谢中枢(下丘脑和脑干)和奖赏中枢(VTA、NA和前脑)之间的相互作用模式进行深入的研究。

近几十年来，由于并发代谢紊乱的严重肥胖症通过减肥手术被成功治愈，胃肠道已经成为重要的代谢器官。减肥手术可使促食欲激素Ghrelin的水平降低，厌食激素GLP-1和PYY 的水平升高[29-30]，能量消耗增加[31]，但其大部分机制还未被阐明，为了最终克服肥胖及其相关的代谢性疾病，仍需对正常和异常摄食调控机制进行更加深层次的研究。

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Obesityandmechanismsofappetiteregulation

ZHU Yong-xiang1,WANG Qian1,WANG Shuang2,YU Wei1,NAN Ying1,CAO Jian1

(1. Department of Physiology,Xi’an Medical College,Xi’an 710021,China； 2. Department of Pathophysiology,Xi’an Medical College,Xi’an 710021,China)

The prevalence of obesity has been rapidly increasing worldwide over the last several decades and has become a major health problem in developed countries. The hypothalamus is a key region which possesses reciprocal connections between the higher cortical centres such as reward-related limbic pathways,and the brainstem,it plays a key role in the control of food intake by integrating a number of peripheral signals which modulate food intake and energy balance.The adipocyte-derived hormone leptin and pancreatic β cell derived insulin inform adiposity to the hypothalamus.Cholecysto-kinin(CK),peptide YY(PYY),pancreatic polypeptide(PP),glucagon-like peptide 1(GLP-1) and oxyntomodulin(OXM) transfer satiety signals to the brain and ghrelin relays hunger signals.Nutrients are also involved in the physiological regulation of food intake.In this article,the central and peripheral mechanisms of appetite regulation were reviewed and the possible mechanisms of obesity were discussed.

obesity;appetite;hypothalamus;leptin

1671-587Ⅹ(2013)05-1067-05

10.7694/jldxyxb20130542

2013-02-04

国家自然科学基金资助课题(8110665)；陕西省科技厅自然科学基金资助课题(2011JQ4005)

朱永香(1977-)，女，河南省开封市人，讲师，医学硕士， 主要从事味觉和摄食的外周及中枢调控机制研究。

王 爽(Tel：029-86177414，E-mail：wangshuang78213@163.com)

R338.2

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