利奈唑胺的药理学特点及临床应用

张莉 孟现民 张永信

（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心 上海 201508；2. 复旦大学药学院上海 201203；3. 复旦大学附属华山医院 上海 200040）

利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。自2000年4月在美国首次上市以来，人们已在利奈唑胺的临床应用方面积累了众多资料与经验，但有关综述却不多。本文对利奈唑胺的药效学和药动学特点以及临床应用等作一全面、客观的述评，以期为临床合理应用和保持其长期有效性提供参考。

1 作用机制和抗菌活性

作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象[1]。在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关[2]。体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌（vancomycin-resistant enterococci, VRE）在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感[3-4]。10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效[5-7]，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。

2 药动学特点

利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以经静脉给药-口服方法进行序贯治疗。利奈唑胺的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L，每12小时口服给药600 mg后0.5～2 h达到血药峰浓度（15～27 mg/L），血药消除半衰期（3.4～7.4 h）较长，且对敏感菌有一定的抗生素后效应，可一日2次给药。利奈唑胺在体内被代谢为两种无活性的代谢产物氨基乙氧乙酸和羟乙基乙酸，给药量的65%经非肾途径清除（可能会有部分药物在肾小管被重吸收），30%以原药形式随尿液排出体外[8-9]。利奈唑胺的组织、体液穿透性好，在肺、皮肤、肌肉和脂肪组织以及脑脊液中均有较高的药物浓度[10]，故适应证也较广，临床地位重要。

3 临床应用

美国FDA批准的利奈唑胺的适应证为：用于治疗由VRE引起的败血症、医院获得性肺炎、复杂性皮肤及软组织感染以及社区获得性肺炎合并菌血症。利奈唑胺在临床实践中还被用于治疗分枝杆菌、尤其是耐多药和泛耐药结核病的治疗以及一些糖肽类抗菌药治疗无效或不能耐受糖肽类抗菌药治疗的MRSA感染。

3.1 对耐药革兰阳性菌所致严重感染的疗效

郭志峰等[11]进行的一项荟萃分析结果显示，利奈唑胺治疗复杂性皮肤及软组织感染的临床和微生物学治愈率都显著高于糖肽类抗菌药（分别为88.7%、87.0%和83.6%、81.8%）。该荟萃分析结果还显示，利奈唑胺对金黄色葡萄球菌、链球菌和肠球菌等细菌的清除率也都高于糖肽类抗菌药（分别为86.7%、89.5%、100%和74.0%、87.0%、66.7%），对MRSA的清除率亦高于糖肽类抗菌药（分别为81.9%和69.8%）。杜玉明[1]报道，利奈唑胺治疗重症监护室患者的肺部、血液、神经系统以及术后切口革兰阳性菌感染的总有效率达81.0%，其中治疗MRSA感染的有效率为100%、治疗表皮葡萄球菌感染的有效率为100%、治疗屎肠球菌感染的有效率为83.3%、治疗溶血性葡萄球菌感染的有效率为88.9%。叶香芳等[12]报道，3例万古霉素治疗无效的金黄色葡萄球菌心内膜炎合并脑脓肿患者经接受利奈唑胺治疗后均获得痊愈。郭立涛等[10]报道，对12例糖肽类抗菌药治疗无效的MRSA感染患者经改用利奈唑胺治疗后均获得临床治愈、病原学培养转阴。

上述数据表明，利奈唑胺对大多数革兰阳性菌都有良好的抗菌活性，对MRSA、中度耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、VRE和耐青霉素肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP）等耐药菌所致感染都具有很好的疗效。不过，并非所有由上述耐药菌引起的感染都应使用利奈唑胺进行治疗，因为利奈唑胺的不良反应明显、尤其是长疗程用药时的安全性问题突出，同时该药的售价高、最重要的是须考虑减少细菌诱导选择性耐药的产生。一般情况下，对耐药革兰阳性菌感染，若细菌对万古霉素敏感，仍建议选用万古霉素进行治疗；若明确为耐万古霉素细菌引起的感染，则需根据药敏试验结果选用抗菌药。此外，对不能耐受糖肽类抗菌药不良反应或糖肽类抗菌药治疗无效的耐药菌感染也可考虑选用利奈唑胺进行治疗、尤其是在国内目前可选用药物较为有限的情况下。

3.2 治疗耐药结核杆菌感染

Cox等[5]完成的一项回顾性分析结果显示，利奈唑胺治疗耐药结核病的成功率达67.99%，不良反应发生率为61.48%（有36.23%的患者需停药）。Schecter等[6]使用利奈唑胺治疗30例耐多药结核病患者，结果发现22例（72%）获得治疗成功，还有5例仍在继续治疗中；9例（30%）发生了不良反应，其中3例（10%）需停药。黄海荣等[7]进行的一项回顾性分析则显示，使用含有利奈唑胺的联合化疗方案治疗耐多药结核病的成功率达82%，血液系统、神经系统和胃肠道不良反应的发生率分别为32%、25%和6%，因不良反应而中断服药者比例是26%。由上述数据可知，使用含有利奈唑胺的联合化疗方案治疗耐多药和泛耐药结核病有效、成功率高，大部分患者的耐受性良好，但也有患者因血液或神经系统的不良反应而中断治疗。不过，世界卫生组织将利奈唑胺列在抗结核药的第Ⅴ组即疗效尚不确切药组，故现原则上不主张使用利奈唑胺治疗耐单药或耐多药的结核病，而只应在治疗耐多药或泛耐药结核病中当由抗结核药第Ⅰ～第Ⅳ组的药物不足以组成有效的化疗方案时才可考虑选用[13]。此外，利奈唑胺治疗结核病时需长时期用药，不良反应发生率较短期治疗时高，临床上须谨慎。

Koh等[14]认为，在治疗结核病时将利奈唑胺的日剂量减至300 mg不会影响其抗结核治疗效果，却可显著减少骨髓抑制和神经系统的不良反应发生率。黄海荣等[7]分别使用利奈唑胺300、600和1 200 mg 3种不同的日剂量治疗耐多药结核病，结果发现3种不同剂量治疗方案的治疗成功率没有显著性差异。因此，使用利奈唑胺治疗耐药结核病时不仅应限于已无其他可选有效治疗药物的耐多药或泛耐药结核病、且需减少日剂量至300 mg，同时密切监测血液和神经系统的不良反应如血小板减少、视力改变等。

3.3 在特殊人群中的应用

利奈唑胺的肾毒性轻微，经肝、肾双通道排泄，故可用于肝、肾功能减退以及老年人和儿童患者等特殊人群。多篇文献[15-18]证实，利奈唑胺治疗老年人对甲氧西林敏感葡萄球菌、MRSA以及肠球菌等革兰阳性菌感染有效，但血小板减少发生率较高、尤其是在治疗时间超过10 d时更为明显。因此，建议在使用利奈唑胺治疗老年人（包括肾功能减退患者）感染时应尽可能缩短治疗时间并注意监测血小板水平变化，至少每周复查1次血常规，发现血小板减少后即及时予于对症治疗或停药。国内、外的一些回顾性分析[19-21]结果还认为，利奈唑胺可用于治疗由MRSA、PRSP和VRE等耐药革兰阳性菌引起的新生儿和婴、幼儿感染，具有较高的临床有效率和细菌清除率、有利于缩短患儿的住院时间且安全性较高。不过，也有报道称，早产新生儿因基础凝血功能较差、使用利奈唑胺后更易出现血小板减少的情况，故建议早产新生儿慎用利奈唑胺[22]。利奈唑胺被美国FDA列为妊娠分级C级，即只有在确认其对孕妇的治疗益处大于对胎儿的危害之后方可用于妊娠患者。

总之，对肝、肾功能不全者以及老年人、新生儿和婴、幼儿的耐药革兰阳性菌感染，利奈唑胺是可考虑的治疗选择之一，但需注意监测血小板减少、对老年人和早产新生儿尤其需要注意这一不良反应，用于孕妇前则须充分权衡利弊。

4 局限性及结语

利奈唑胺具有独特的抗菌谱和抗菌活性，加上其良好的组织和体液分布特性，使之临床地位颇为重要。然而，这并不意味着利奈唑胺可以替代现有临床上的某些重要而经典的其他抗菌药，因为实践已证实利奈唑胺的使用会诱导细菌加速发生选择性耐药。这一事实再次提醒我们，某些化学合成抗菌药即使长期使用亦不易诱导细菌耐药，如不少敏感菌对一些呋喃类抗菌药仍保持着相当高的敏感率；而另一些化学合成抗菌药却极易诱导细菌耐药，如磺胺类和喹诺酮类抗菌药等。虽然研究显示，利奈唑胺对结核杆菌的50%和90%防突变浓度分别为0.6和1.2 mg/L且其药时曲线下面积很大、为140.3 mg/（h·L），表明该药选择出突变菌株的可能性较小、即结核杆菌对利奈唑胺产生耐药的几率很小[23]，但现尚缺乏相关药敏试验数据的支持。尽管目前国内的药敏试验结果反映利奈唑胺对包括MRSA在内的葡萄球菌和包括VRE在内的肠球菌的敏感率都高达100%[3-4]，但此可能与该药在国内的上市时间尚短（5年）、售价高、管理控制较严所导致的临床使用相对还少有关。国外资料显示，早在1999年利奈唑胺上市前，临床试验中就发现有对利奈唑胺耐药的屎肠球菌；在其上市后1年内，又出现了耐利奈唑胺的葡萄球菌[24]。

为了延缓敏感细菌对利奈唑胺发生耐药的速度、避免日后无药可用的困难局面，现阶段我们应当规范使用利奈唑胺，以确保其有足够长的临床治疗有效年限。合理使用利奈唑胺，关键在于适应证恰当。结合既有的临床经验，利奈唑胺的使用应限定在使用万古霉素等糖肽类抗菌药治疗无效或因毒（副）作用而不能选用此类抗菌药、或由耐药革兰阳性菌引起的严重感染治疗以及一些特殊人群的由对利奈唑胺敏感的耐药革兰阳性菌引起的严重感染治疗。

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