接受甲磺酸伊马替尼一线治疗的慢性期慢性髓性白血病患者应何时换用第二代酪氨酸激酶抑制剂

沈志祥

（上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 上海 200025）

第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）的出现改变了慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者的治疗模式，显著延长了患者的生存时间。大部分慢性期CML患者在接受甲磺酸伊马替尼一线治疗后能够获得良好疗效，但是仍有部分患者未获得满意疗效。目前，对于这部分患者，第二代TKIs如尼洛替尼（nilotinib）是主要的推荐治疗药物。那么，在甲磺酸伊马替尼治疗后如未获得满意疗效，转换治疗的最佳时机是什么？如何使患者的获益最大化？本文将对这些问题进行探讨。

1 甲磺酸伊马替尼治疗指南、疗效评定标准及现状分析

根据2009年欧洲白血病网（ELN）推荐[1]，甲磺酸伊马替尼一线治疗慢性期CML患者的总体疗效可分为疗效满意、疗效欠佳和治疗失败。①疗效满意：在3个月时达到完全血液学缓解（CHR）；6个月时至少达到部分细胞遗传学缓解（PCyR）；12个月时达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）；18个月时达到主要分子生物学缓解（MMR）；或任何时间疾病稳定或MMR改善。②疗效欠佳：在3个月时无任何细胞遗传学缓解（CyR）；6个月时未达到PCyR；18个月时未达到MMR；或任何时间失去MMR或发生突变。③治疗失败：在3个月时未达到CHR；6个月时没有任何CyR；12个月时未达到PCyR；18个月时未达到CCyR；或在任何时间失去CHR、CCyR和发生突变等。

在接受甲磺酸伊马替尼治疗后，虽然大部分患者可显著获益，但仍有相当比例的患者不能获得满意疗效。“干扰素和STI571国际随机研究（IRIS研究）”8年随访数据[2]显示，虽然在甲磺酸伊马替尼治疗后总生存（OS）率达到85%，但是有17%的患者从未达到CCyR，约15%的患者在获得CCyR后最终丢失，还有约5%的患者对甲磺酸伊马替尼不耐受。因此，至少1/3的患者未获得满意疗效。

如果患者未获得满意疗效，则依然存在疾病进展风险。研究发现，如果进展至加速或急变期，患者的中位生存时间不到1年[3-4]。因此，对于甲磺酸伊马替尼治疗失败或疗效欠佳的患者，需要考虑转换其他替代治疗，以得到最大获益。

2 在血液学失败前换用尼洛替尼疗效更佳

如果治疗失败，则表示患者不可能从甲磺酸伊马替尼治疗获得良好预后。“IRIS研究”[5]发现，12个月时未获得PCyR患者的疾病进展几率显著增加，累积CCyR获得率仅为24%，在8年时有37%的患者进展至加速或急变期。一旦发生治疗反应丧失或疾病进展，患者的7年OS率降低50%。因此，NCCN[6]、ELN和《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》[7]等均推荐甲磺酸伊马替尼治疗失败的慢性期CML患者应该换用第二代TKI如尼洛替尼治疗。

Anand等[8]研究显示，甲磺酸伊马替尼治疗失败的患者换用尼洛替尼疗效显著。在该研究中，对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性期CML成人患者接受尼洛替尼治疗。相对于达沙替尼的“START-C研究”[9]，该研究入组标准更为严格，其不耐受患者在入组时要求未达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）。研究发现，48个月时有78%的患者仍然存活，57%无进展生存（PFS）。结果表明，尼洛替尼二线治疗能够显著提高甲磺酸伊马替尼治疗失败患者的生存获益。

该研究亚组分析显示，患者应该在血液学失败以前及时换用尼洛替尼治疗，以保证获益的最大化。基线存在CHR的患者PFS率为71%，而基线丧失CHR的患者仅为49%（P=0.001）。分析还发现，无论患者在基线时存在敏感突变还是不敏感突变，在随访48个月时两组OS相似（P=0.804），表明即使是存在尼洛替尼不敏感突变的患者，亦有可能从尼洛替尼治疗中获益。

3 疗效欠佳更接近于治疗失败

研究[10]发现，与疗效满意相比，疗效欠佳更接近于治疗失败。疗效欠佳患者的无事件生存（EFS）率和无失败生存（FFS）率显著降低。因此，对于疗效欠佳的患者应予更多关注，积极探讨治疗反应的继续提高方法。

根据ELN指南，18个月时只获得CCyR、但未获得MMR属于疗效欠佳。Hughes等[11]发现，18个月时获得MMR是影响临床结局的关键因素，患者的EFS和PFS更佳。18个月时获得MMR患者的EFS率显著更高，达到95%，而仅获得CCyR患者的EFS为86%。18个月时获得MMR患者的7年PFS为99%，未获得MMR患者的PFS为90%。此外，与最佳缓解患者相比，有更多的疗效欠佳患者丧失治疗反应。获得MMR患者丧失CCyR的概率仅为3%，而仅获得CCyR的患者丧失反应的概率则高达26%。可见，仅获得CCyR的患者丧失治疗反应的风险更高。Marin等[12]研究亦得到了类似结果。

基于上述研究结论，2012年第2版《NCCN CML指南》删除了获得疗效欠佳的患者维持原有治疗方案的建议，不再推荐疗效欠佳患者继续使用甲磺酸伊马替尼400 mg/d治疗。那么，对于疗效欠佳患者，如何才能提高治疗反应、改善患者生存呢？

4 转用尼洛替尼治疗可获得更深层次的分子学缓解

研究[13]表明，甲磺酸伊马替尼一线治疗疗效欠佳的慢性期CML患者换用尼洛替尼治疗可以获得更深层次的疾病缓解。相对于转用尼洛替尼，增加甲磺酸伊马替尼剂量显然不是一个很好的选择。根据“ENESTnd延伸试验”[14]结果，甲磺酸伊马替尼组中94例包含疗效欠佳的患者接受甲磺酸伊马替尼加量治疗，随访3年证实56%患者没有得到任何获益。

“ENESTcmr研究”[15]表明，疗效欠佳患者换用尼洛替尼治疗可得到更多分子学获益。相对于MMR，达到完全分子学缓解（CMR）是未来的治疗目标，患者可以达到疾病治疗的“安全港”，疾病不再进展，并有可能成功中止治疗。“ENESTcmr研究”入组了甲磺酸伊马替尼治疗≥2年未获得CMR的慢性期CML患者，随机给予尼洛替尼（每日2次、每次400 mg）和甲磺酸伊马替尼治疗。结果显示，尼洛替尼组患者有75%获得MMR，而甲磺酸伊马替尼组仅为35.7%（P＝0.006）。尼洛替尼组有33%的患者获得CMR（BCR/ABL≤0.003 2%），甲磺酸伊马替尼组仅为16.5%，尼洛替尼组的CMR获得率是甲磺酸伊马替尼组的2倍（P=0.008）。研究还发现，在随机分组后，尼洛替尼组的BCR/ABL比率呈平稳下降，而甲磺酸伊马替尼组则处于反复的波动状态[9]。换用尼洛替尼治疗，BCR/ABL水平可持续下降，患者可获得更深层次的疾病缓解。

5 小结

综上所述，甲磺酸伊马替尼治疗失败的患者时刻处于疾病进展风险中，换用尼洛替尼治疗后获益显著，并且应该在血液学失败之前及早换用。疗效欠佳介于疗效满意和治疗失败之间，但更接近于治疗失败，患者发生事件以及治疗失败的风险很大，而转用尼洛替尼治疗后能够获得更深层次的分子学反应。因此，甲磺酸伊马替尼一线治疗未达到疗效满意的患者应该及早换用尼洛替尼治疗，以实现获益的最大化。

[1] Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(35): 6041-6051.

[2] Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib[J].Blood, 2009, 114(22): Abstract 1126.

[3] O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, et al. International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients(pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CMLCP) treated with imatinib (IM)[J]. Blood,2008, 112(11): Abstract 186.

[4] Cortes JE, Talpaz M, O’Brien S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal[J]. Cancer, 2006, 106(6):1306-1315.

[5] Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Update on imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) on nilotinib therapy at 24 months:clinical response, safety, and long-term outcomes[J]. Blood,2009, 114(22): Abstract 1129.

[6] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia.V.2[EB/OL]. [2012-01-24]. https://subscriptions.nccn.org/gl_login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf.

[7] 中华医学会血液学分会. 中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南（2011年版）[J].中华血液学杂志, 2011, 32(6): 426-432.

[8] Anand S, Stedham F, Gudgin E, et al. Increased basal intracellular signaling patterns do not correlate with JAK2 genotype in human myeloproliferative neoplasms [J]. Blood,2011, 118(6): 1610-1621.

[9] Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib(START-C)[EB/OL]. [2012-01-24]http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&c onfID=55&abstractID=35464.

[10] Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F, et al. Chronic myeloid leukemia (CML) patients with “suboptimal” response to imatinib (IM) according to European LeukemiaNet criteria have a poorer outcome with respect to “optimal” responders:a GIMEMA CML working party analysis[J].Blood, 2009,114(22): Abstract 2196.

[11] Hughes TP, Branford S, White DL, et al. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronicphase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy [J]. Blood, 2008, 112(10): 3965-3973.

[12] Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European Leukemia Net criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor [J].Blood, 2008, 112(12): 4437-4444.

[13] Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors:recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net [J]. Blood, 2011, 118(5): 1208-1215.

[14] Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia:an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS) [J]. Blood, 2010, 116(19): 3758-3765.

[15] Tang M, Gonen M, Quintas-Cardama A, et al. Dynamics of chronic myeloid leukemia response to long-term targeted therapy reveal treatment effects on leukemic stem cells [J].Blood, 2011, 118(6): 1622-1631.