生物医用高分子材料的表面改性

杨 颖，李 勤，张 寒，梁 飞

（1.西安医学院，陕西 西安710021；2.陕西省肿瘤医院，陕西 西安710061）

生物医用高分子材料（Biomedical polymeric materials）是一类用于疾病诊断、治疗和器官再生的新型高分子材料[1］。目前广泛应用于药物控制释放、组织工程、人工器官、齿科材料等领域，不仅具有重要的科学意义和高技术含量，还与患者的康复与生活质量密切相关，同时具有巨大的经济价值[2］。

由于生物医用高分子材料本身的局限性，当合成材料植入体内，细胞膜表面的受体会寻找与之接触材料表面所提供的信号，以区别自体或异体，未经表面改性的医用高分子材料的生物相容性差。因此，生物医用高分子材料具备一定的功能特性显得至关重要，与生物体器官、细胞器、组织细胞及生物大分子相容，无毒性、无热原反应、无致癌性等，对生物体组织、血液、免疫等系统无不良反应[3］。对医用高分子材料进行表面改性从而改善其生物相容性日益成为人们关注的热点。

1 生物医用高分子材料的生物相容性

生物医用高分子材料的生物相容性是指人体接触到生物医用材料后，两者间产生的生物、物理、化学反应，以及人体对这些反应的耐受程度。生物相容性可简单地概括为：活体与材料之间的相互关系，主要涉及血液相容性（抗凝血性）和组织相容性[4］。

1.1 血液相容性

血液相容性指生物医用高分子材料与血液接触时不引起凝血及血小板粘着凝聚，不出现溶血现象[5］。由于高分子材料和血液接触主要发生在材料的表面上，抗凝血材料的主要工作是在材料表面的合成设计上，围绕不同表面结构及表面结构的修饰而展开。

1.2 组织相容性[6］

组织相容性指材料与生物活体组织及体液接触后，不会致使细胞、组织的功能下降，不会发生炎症、癌变以及生物排异反应等。合成高分子生物材料的主要缺点是往往含有可游离的有毒物质或在与生物组织接触过程中逐步降解产生有毒物质，长期植入后出现异物反应。组织相容性要求材料无毒、不损伤生物体组织、没有抗原性和致癌性等。一般可通过对材料的选择和改性来解决组织相容性问题。

2 生物医用高分子材料的表面改性

生物医用高分子材料与生物体接触时，可能会使生物体发生毒性、致敏、炎症、致癌、血栓等生物反应，材料表面与生物环境的相互作用是影响发生这些反应的最主要因素，而两者的相互作用与生物医用高分子材料表面的结构、成分、形貌、能量状态、亲疏水性、所带电荷、导电特征等有关。通过物理、化学、生物等方法改善、优化材料的表面性质，可改善和促进材料表面与生物环境的相互作用，大幅度提高生物医用高分子材料与生物体的相容性[7］。

2.1 物理方法

2.1.1 表面涂层

当异体与血液相接触，其表面很快会吸附一层蛋白质[8］，一些能促进血小板粘附的蛋白质及吸附在异体表面的血纤维蛋白原通过作用将会粘附和活化血小板，致使产生凝血现象。通过在生物医用高分子材料表面增加抗凝血涂层，钝化敏感的生物材料表面，即血液不会直接接触材料表面，可有效提高生物医用高分子材料表面的抗凝血性。Ishihara等[9］合成了很多带有2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的共聚物，涂覆于基材表面，可以有效地防止材料的凝血性能。Lewis等[10］合成了可交联的2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸月桂醇酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯的共聚物抗凝血涂层。这种涂层与基材表面的粘合力增强，可用于涂层易脱落或发生形变的医疗器件。采用操作简单、使用方便和表面均一的涂层处理生物材料表面，但仅仅是将涂层简单地物理吸附在基材表面，涂层的稳定性较差，会从基材表面脱落。

2.1.2 物理共混

将少许的抗凝血添加剂与基材共混得到性能优良的抗凝血材料。多为两亲性共聚物的抗凝血添加剂，进入基材本体后，为减少界面自由能，会富集在基材的表面。Ishihara等[11］合成的2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱－甲基丙烯酸正十二烷基酯和2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱－甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，将其共混于聚砜，可提高聚砜渗析膜的血液相容性。含有长链聚氧乙烯（PEO）的嵌段共聚物可作为抗凝血添加剂并与材料共混来改善材料的抗凝血性，为防止抗凝血添加剂渗出基材，Lee等[12］在共混时加入交联剂，待其成膜后加热交联，可使添加剂链稳定地缠结在基材中。

2.2 化学方法——表面接枝改性

通过接枝亲水基团或疏水基团来改善血液相容性是提高材料抗凝血性的一个重要途径，通过这种方法获得的表面层与基材结合牢固，不会轻易脱落[13］。用于表面接枝改性的方法有化学试剂法、偶联剂法、紫外光照射法、等离子体法、高能辐射法、臭氧活化法等，近年来光化学固定法开始引人注目[14］。这些方法是基于接枝侧链对血蛋白和血细胞的排斥而减少吸附或是基于侧链的水溶性、柔顺性使材料的表面有利于维持血蛋白和血细胞的正常构象，从而使材料表面类似于人体生物膜来达到抗凝血性的目的[15］。

2.2.1 表面接枝聚氧乙烯

生物医用高分子材料具有良好血液相容性的条件之一是其表面具有一端悬挂的长链结构。具有PEO接枝链表面的抗凝血材料受到关注。PEO的血液相容性较好，具有高度亲水性和柔顺性，可与水形成水合PEO链，水合的悬挂长链可降低血浆蛋白与材料的相互作用，从而阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化[16］。PEO还可通过位阻排斥效应阻碍血液组分的吸附；水合PEO链的快速运动又影响血液－材料的微区流体力学性质，从而阻止血浆蛋白在材料表面的停滞粘附与变性[17］，这可能是因为具有亲／疏水平衡的材料与人体组织天然水凝胶性质十分相似所致。

2.2.2 等离子体表面改性

用等离子体方法来改善生物医用高分子材料的血液相容性，一般通过等离子体表面处理、表面聚合、表面接枝聚合来实现[18］。

（1）等离子体表面处理

等离子体表面处理是将材料置于非聚合性气体（如CH4、NH3、N2、O2、Ar）中，利用等离子体中的能量粒子、活性物种与材料的表面发生反应，在材料表面产生特定的官能团，改变材料的表面结构，达到对材料进行改性。采用O2等离子体处理聚丙烯中空纤维膜表面，处理后材料表面羰基、烷氧基等极性基团明显增加，其表面自由能得以提高，进而使得材料的溶血率和血小板粘附密度下降[19］。

（2）等离子体表面聚合

等离子体表面聚合是将高分子材料置于聚合性气体中，在其表面沉积形成一层较薄的聚合物。等离子体表面聚合具有以下特点[20］：（1）单体的种类可为多种有机化合物；（2）等离子体聚合物膜为无针孔的薄膜，化学稳定性好、热稳定性及机械强度优良，具有高度交联的网状结构，对基材的粘着性很好；（3）可以调控等离子体聚合物膜的交联度以及物理、化学特性；（4）聚合过程中无需使用溶剂，运用方便、灵活。

（3）等离子体表面接枝聚合[21，22］

等离子体接枝聚合是将等离子体作为一种能源基体，对材料表面进行预处理，并在材料表面产生活性自由基，引发功能性单体在材料表面进行热接枝或紫外光接枝。但热接枝需要高温，且耗时较长。紫外光接枝具有反应时间短、反应条件温和的特点，是近年来等离子体表面技术研究的热点。

2.2.3 光化学固定法

光化学固定法是在紫外或可见光（200～800nm）照射下，带有双官能团（热活性基团和光活性基团）的光偶联剂将含有生物活性成分的化合物分子偶联到材料表面，其途径通常有2种：（1）将目标分子与光偶联剂先进行化学反应，生成带有光活性基团的衍生物，然后进行光化学反应使目标分子共价偶联到高分子材料表面，是光化学固定法表面改性中最常用的一种途径；（2）先用光偶联剂对高分子材料表面进行光化学处理，再通过光偶联剂与目标分子发生反应[23］。光化学固定法在改善材料表面性能的同时，不会影响材料的本体性质；不需要复杂的仪器和苛刻的工艺条件，操作简便、反应迅速、成本较低。此外，此法通用性较强[24］，材料表面不需要反应性官能基团，同时能使材料表面处于高度有序状态，抗凝血性更显著。

2.3 表面仿生化改性

改善生物医用高分子材料血液相容性的理想方法是对材料表面进行仿生化改性，使其不被血液视为异物，在机体内不会被新陈代谢掉。实现仿生化的途径主要有3种：（1）表面肝素化；（2）仿生物膜结构—表面磷脂化；（3）表面内皮化—在材料表面种植、培养血管内皮细胞。

2.3.1 表面肝素化

肝素是最早被认识的天然抗凝血药物，通过抑制凝血酶原的活化，延缓和阻止纤维蛋白网络的形成而阻止凝血，具有很好的抗凝血效果，亦可能会减少导管介入所引起的细菌感染[25］。将肝素固定于医用生物高分子材料表面，是材料的抗凝血性改善的重要途径，采用的方法有物理吸附法和化学偶合法，物理吸附法结合不太牢固，但能够保持肝素的构象不变；化学偶合法的结构稳定，但不易保持肝素的构象，从而使得抗凝血性能降低。1963年，Gott[26］最早开始了对肝素的固定；随后Heyman等[27］以异丙醇为膨胀剂，将聚氨酯在碱液中水解，将羧基和氨基引入聚氨酯上，采用共价键合的方法成功将肝素固定，但所用原料毒性大，限制了其应用范围。罗祥林等[28］以二元胺为空间臂，采用共价键合方法在不带侧链官能团的聚醚氨酯表面将肝素固定。刘建伟等[29］采用逐步偶合接枝方法，先将聚乙二醇接枝在聚对苯二甲酸乙二醇酯表面，然后在聚乙二醇末端通过化学偶合方法接枝抗凝血药物肝素。

2.3.2 表面磷脂化

细胞膜外表面主要由卵磷脂构成[30］。卵磷脂中的两亲性磷酸胆碱（phosphorylcholine，PC）基团具有很强的抗凝血活性，含有PC端基的表面对血细胞呈惰性，不会吸附和激活血小板；另外，PC端基带有等量正、负电荷，亲水性较好，可减弱与蛋白的相互作用，并可逆吸附蛋白，因此，被吸附的蛋白能购保持其自然构象[31］。改善材料的血液相容性的有效方法是在医用材料中引入磷酸胆碱基团。Heiden等[32］合成了带有磷酸胆碱基团的芳香叠氮类化合物，将其接枝在材料表面，材料的表面性能得到很好改善，与未接枝改性的材料相比，具有较长的凝血时间，血小板吸附数量大幅减少，其血液相容性得到很好改善。Konno等[33］利用2－甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和甲基丙烯酸共聚物侧链上的羧基修饰芳香叠氮基团，在“掩蔽曝光”条件下进行特定位点的接枝反应，改性区域对蛋白吸附和血小板粘附得到明显改善。

2.3.3 表面内皮化——内皮细胞固定法

生物医用高分子材料由于接触到的生物体系成分（如体液、酶、细胞、自由基等）复杂，生物学环境极其复杂，仅仅依靠表面修饰很难使其血液相容性得到很大的改善。研究者发现改善血液相容性的重要途径是通过应用组织工程技术在材料表面原位培养人体内皮细胞[34］。

血管内皮细胞是体内新陈代谢十分活跃的内分泌器官。通过血管内皮细胞的物理屏障作用及调节维持凝血因子和抗凝血因子之间的动态平衡，可使血液正常流动，而不发生凝血[35］。目前，改善材料血液相容性的理想方法是在生物医用高分子材料表面种植、培养血管内皮细胞，但直接将内皮细胞种植在基质材料表面不仅增殖速度慢，而且容易脱落分离。因此，通过共价键结合作用可将内皮细胞固定在材料表面，然后再在其上种植和培养内皮细胞。加拿大的Absolom指出聚合物表面张力会直接影响到血浆蛋白的吸附和内皮细胞的附着；有文献报道有孔隙的聚合物表面利于内皮细胞的附着[36］。

3 结语

具备良好的生物相容性是生物医用高分子材料的最终目标，优化改善生物相容性已成为拓宽医用高分子材料在生物医用领域中应用的核心问题，因此生物医用高分子材料的表面改性具有重要的理论指导意义和实用价值。随着高科技表面改性方法的应用，其研究趋势已经从生物环境与界面的相互作用逐渐提升到精确控制这种作用的层面上，研究更深层次的相互作用机理显得尤为重要。

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