肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭的循证依据

高秀芳 施海明

（复旦大学附属华山医院心内科 上海 200040）

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）是一种激素系统，当大量失血或血压下降时被启动，能协助调节体内的血压与细胞外液量（体液平衡）。任何原因引起血压下降时都会引起肾灌注下降和交感-肾上腺髓质系统兴奋，从而促使肾脏近小球细胞分泌肾素。肾素会催化血管紧张素原水解产生血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅰ。AngⅠ基本没有生物学活性，在肺循环中经血管紧张素转化酶（angiotensin-converting emzyme, ACE）剪切C-末端的2个氨基酸残基而转化为AngⅡ。AngⅡ具有强力的血管收缩作用，可使血压升高。此外，AngⅡ还会刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，由此增加体液容量、升高血压。

心力衰竭患者的RAS持续过度激活，使血循环及组织中的AngⅡ等缩血管物质浓度升高，导致心室后负荷增加；同时会使醛固酮过度分泌，引起水-钠潴留，导致心室前负荷增加。因此，纠正过度激活的RAS对治疗心力衰竭至关重要。

1 分类和临床应用

根据对RAS阻断位点的不同，RAS抑制剂主要分为如下3类。

1.1 ACE抑制剂

ACE除能将AngⅠ转化为具有强力缩血管作用的AngⅡ外，还会催化有促血管舒张作用的缓激肽水解。ACE抑制剂的药理作用是抑制ACE活性，减少AngⅡ的生成和缓激肽的水解，从而使血管舒张、血容量减少。因此，ACE抑制剂对血管舒张的作用来自RAS和激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system, KKS）这两大调控系统，即具有双系统保护作用。ACE抑制剂还能通过增加Ang 1～7和激活AngⅡ的1～7型受体而产生血管舒张和抗增殖等作用。

表1 ACE抑制剂治疗心力衰竭时的推荐剂量[1]

1.2 AngⅡ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers,ARB）

目前认为，AngⅡ的不良效应、包括血管收缩以及促进细胞增殖和醛固酮分泌等均来源于其对AngⅡ的1型受体的激活。ARB通过阻断AngⅡ的1型受体产生药理作用。

表2 ARB治疗心力衰竭时的推荐剂量[1]

1.3 肾素抑制剂

AngⅡ与肾素之间存在着负反馈关系，而ACE抑制剂或ARB降低AngⅡ水平或抑制其受体后会抑制这一负反馈机制，导致肾素分泌增加。肾素抑制剂可结合到肾素活性位点，由此直接抑制肾素与血管紧张素原结合、阻断RAS激活的限速步骤，从RAS的源头阻止AngⅠ和AngⅡ的生成。肾素抑制剂的研发历尽波折，直至发现第三代肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）才得以进入临床开发阶段，并于2007年先后在美国和欧盟获得批准，用于治疗高血压[2]。但肾素抑制剂治疗心力衰竭的临床证据有限。

2 治疗心力衰竭的循证依据

2.1 ACE抑制剂

1987年发表的“CONSENSUS”试验[3]虽规模不大，却提供了ACE抑制剂治疗心力衰竭有效的最早的重要临床证据。该随机、双盲试验旨在评价依那普利（2.5～40 mg/d）对严重充血性心力衰竭患者的影响。患者在接受常规内科治疗的基础上分别加用依那普利（n=127）或安慰剂（n=126），主要终点为6个月内的总死亡率。结果发现，依那普利组的全因死亡率较安慰剂组降低40%（P=0.002）。12个月时依那普利组的死亡率仍较安慰剂组降低31%（P=0.001）。依那普利组患者的纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级明显改善。依那普利组获得的死亡率方面的有益作用主要是由于减少了心力衰竭的进展、而不是因为减少了心脏性猝死。

1991年发表的“SOLVD-Treatment”试验[4]旨在确定依那普利（2.5～20 mg/d）对慢性心力衰竭且左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤35%的患者的死亡率和因心力衰竭住院率的影响。患者被随机分为依那普利组（n=1 285）和安慰剂组（n=1 284），平均随访期为41个月。结果显示，在常规治疗的基础上加用依那普利可较加用安慰剂降低16%的死亡率和减少26%的因心力衰竭住院率。

1992年发表的“SOLVD-Prevention”试验[5]评价了依那普利（2.5～20 mg/d）对无症状的LVEF≤35%的患者的总死亡率、心血管死亡率、心力衰竭发生率和因心力衰竭的住院率等的影响。患者被随机分为依那普利组（n=2 111）和安慰剂组（n=2 117），平均随访期为37.4个月。结果显示与安慰剂组相比，依那普利组的总死亡率下降8%，但差异无统计学意义（P=0.30）；心血管死亡率下降12%，差异亦无统计学意义（P=0.12）。不过，依那普利能降低29%的死亡和心力衰竭复合发生率（P＜0.001），降低20%的因心力衰竭死亡或住院率（P＜0.001）。

“CONSENSUS”和“SOLVD”试验奠定了ACE抑制剂治疗心力衰竭的循证依据。1995年发表的一项收入当时所有已完成的ACE抑制剂的随机、安慰剂对照试验的荟萃分析[6]显示，ACE抑制剂可显著减低总死亡率（OR=0.77）和因心力衰竭的死亡或住院率（OR=0.65），且各ACE抑制剂（包括依那普利、卡托普利、雷米普利、喹那普利或赖诺普利）的作用相当，对不同的年龄、性别、病因或NYHA心功能分级亚组患者的作用也均相似。该荟萃分析还显示，患者的LVEF越低、获得的益处越大，最大益处出现在前3个月内。ACE抑制剂降低死亡率的作用主要归因于减少了充血性心力衰竭所致死亡，对猝死、疑似心律失常致死和致死性心肌梗死的影响没有统计学显著性。

1999年发表的“ATLAS”随机、对照、双盲研究[7]旨在明确高剂量ACE抑制剂对心力衰竭患者死亡率的影响。入选的NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤30%的心力衰竭患者在原治疗的基础上加用赖诺普利，分低剂量组（2.5～5.0 mg/d,n=1 596）和高剂量组（32.5～35 mg/d,n=1 568），随访期为39～58个月。与低剂量组相比，高剂量组的死亡率降低8%，但无统计学意义（P=0.128）。不过，对全因住院或死亡的复合终点，高剂量组较低剂量组下降12%（P=0.002）。高剂量组的头晕和肾功能不全的发生率更高，但两组需要停药的患者比例相似。

2000年Flather等[8]发表了一项旨在观察ACE抑制剂对心功能不全或心力衰竭患者长期影响的系统综述，分析了“SOLVD-Treatment”、“SOLVD-Prevention”、“SAVE”、“AIRE”和“TRACE”试验的数据，其中后3项试验均仅入选急性心肌梗死后1周内的患者。对心肌梗死后患者的分析显示，ACE抑制剂能降低死亡率（OR=0.74,P＜0.001）、因心力衰竭的住院率（OR=0.73,P＜0.001）和再梗死率（OR=0.81,P＜0.001），由这3个指标组成的复合终点率也下降（OR=0.75,P＜0.001）。

正是这些结果高度一致的里程碑性的大型临床研究奠定了ACE抑制剂在心力衰竭治疗中的“基石”地位。

2.2 ARB

2000年发表的“ELITEⅡ”试验[9]共入选了3 152例≥60岁的NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%的患者，他们被随机分为氯沙坦组（目标剂量为50 mg、qd）和卡托普利组（目标剂量为50 mg、tid），中位随访期为555 d。结果显示，两组在全因死亡率（年死亡率分别为11.7%和10.4%,P=0.16）和猝死或骤停复苏发生率（分别为9.0%和7.3%,P=0.08）上的差异均无统计学意义，但氯沙坦组因不良反应、包括咳嗽（分别为0.3%和2.7%）而停药的患者比例（分别为9.7%和14.7%,P＜0.001）显著更低。“ELITEⅡ”试验结果证明了ARB的疗效不劣于ACE抑制剂。

2001年发表的“Val-HeFT”研究[10]入选了5 010例NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者，他们在接受原心力衰竭治疗（约93%的患者在使用ACE抑制剂、约35%的患者在使用β-受体阻滞剂）的基础上再随机分组并分别加用缬沙坦（160 mg、bid，n=2 511）或安慰剂（n=2 499）的治疗，平均随访期为23个月。结果发现两组的总死亡率相当，但缬沙坦组的复合终点（总死亡或因心力衰竭住院）率降低了13.2%，主要归因于因心力衰竭的住院率显著减少。缬沙坦还能显著改善患者的NYHA心功能分级、LVEF、心力衰竭的症状和体征以及生活质量（均P＜0.01）。事后分析显示，缬沙坦单用或联合使用ACE抑制剂或β-受体阻滞剂均有益处，但三药联用可能增加不良反应。该试验结果提示，心力衰竭患者在接受ACE抑制剂治疗的基础上加用ARB可能有益。

2003年发表的“VALIANT”试验[11]旨在观察ARB、ACE抑制剂或两药联用对急性心肌梗死后合并左心室收缩功能异常或心力衰竭、或两者兼有患者死亡率的影响。心肌梗死后0.5～10 d的患者被随机分为缬沙坦组（目标剂量160 mg、bid，n=4 909）、卡托普利组（50 mg、tid，n=4 909）和缬沙坦（80 mg、bid）联用卡托普利（50 mg、tid）组（n=4 885），中位随访期为24.7个月。结果显示，缬沙坦和卡托普利对心肌梗死后心血管事件高危患者的益处相当，但联合使用这两药却不会进一步改善生存率且反而会增加不良反应的发生率。2002年发表的“OPTIMAAL”试验[12]比较了氯沙坦与卡托普利对急性心肌梗死后高危患者死亡率的影响，结果与“VALIANT”试验相似，也证明ARB的作用不劣于ACE抑制剂。此外，这两项试验都观察到ARB治疗的耐受性明显优于ACE抑制剂。

2003年发表了“CHARM”系列研究“CHARMAdded” 试 验[13]、“CHARM-Alternative” 试 验[14]和“CHARM-Preserved”试验[15]结果。“CHARM-Added”试验旨在从临床上验证基础实验中所观察到的现象，即在ACE抑制剂治疗的基础上加用ARB治疗慢性心力衰竭能在血流动力学、神经体液水平和左心室重构方面获得更好的结果。该试验入选了NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%且正在接受ACE抑制剂治疗的患者，他们被随机分为坎地沙坦组（目标剂量为32 mg、qd,n=1 276）和安慰剂组（n=1 272），中位随访期为41个月。结果显示，坎地沙坦能较安慰剂显著降低主要终点（心血管死亡或因慢性心力衰竭住院）的发生率（分别为38% 和 42%,P=0.011）。

“CHARM-Alternative”试验旨在观察对ACE抑制剂不能耐受的慢性心力衰竭患者能否因使用ARB而获得益处。该试验入选了LVEF≤40%且因以往不能耐受而没有接受ACE抑制剂治疗的有症状的心力衰竭患者，他们被随机分为坎地沙坦组（目标剂量为32 mg、qd,n=1 013）和安慰剂组（n=1 015），中位随访期为33.7个月。患者对ACE抑制剂不能耐受的原因72%为咳嗽、13%为有症状的低血压、12%为肾功能损害。结果显示，坎地沙坦能较安慰剂显著降低主要终点（心血管死亡或因慢性心力衰竭住院）的发生率（分别为33%和40%,P=0.000 4）。这两项“CHARM”研究结果都是阳性的，其中“CHARM-Added”试验支持心力衰竭患者在使用ACE抑制剂治疗的基础上加用ARB可能有益；而“CHARM-Alternative”试验提示，对ACE抑制剂不能耐受的患者使用ARB可以获益，即ARB是ACE抑制剂的有效替代品。

“CHARM-Preserved”试验旨在观察ARB对LVEF正常的心力衰竭（NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、但LVEF＞40%）患者的影响。患者被分为坎地沙坦组（目标剂量为32 mg、qd,n=1 514）和安慰剂组（n=1 509），中位随访期为36.6个月。结果显示，两组在主要终点（因心血管原因死亡或住院）率上的差异没有统计学意义（分别为22%和24%,P=0.051）；坎地沙坦能减少因心力衰竭的住院率、但不能减少心血管死亡率。结合“CHARMAdded”试验结果可以看出，坎地沙坦对LVEF≤40%的心力衰竭患者有益，对LVEF＞40%的心力衰竭患者则益处不明显。此后又有两项随机、对照临床试验[16-17]对LVEF正常的心力衰竭患者进行了相似研究，结果也都没有得到阳性结果。

2009年发表的“HEAAL”试验[18]比较了ARB高、低剂量治疗对心力衰竭患者的影响。有30余个国家的255个临床中心参加这一试验，共入选了3 846例NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%且不能耐受ACE抑制剂治疗的患者，他们被随机分为氯沙坦150 mg、qd组和50 mg、qd组，中位随访期为4.7年。结果显示，高剂量组的复合终点（死亡或因心力衰竭住院）率较低剂量组降低（分别为43%和46%,P=0.027），肾脏损害、低血压和高钾血症虽更常见，但这些不良反应没有导致停药率提高。该试验结果提示，增加ARB剂量或许能使心力衰竭患者的获益增加。结合“ATLAS”试验结果可以看出，增加RAS抑制剂剂量可能对心力衰竭治疗有益。

尽管之前已有3项大型随机、对照临床试验未在LVEF正常的心力衰竭患者中得到RAS抑制剂有效的阳性结果[15-17]，但2012年发表的一项前瞻性研究[19]却得到了阳性结果。该研究共有64家医院和84家诊所参加，共入选16 216例LVEF正常（LVEF≥40%）的心力衰竭患者，分为RAS抑制剂治疗组（n=12 543）和未接受RAS抑制剂治疗组（n=3 673）。在配对的LVEF正常的心力衰竭患者的队列研究中，RAS抑制剂治疗组和非治疗组的1年生存率分别为77%和72%（P=0.08）；在总LVEF正常的心力衰竭患者人群中，RAS抑制剂治疗组和非治疗组的1年生存率分别为86%和69%（P=0.001）。但该试验为观察性研究，其作者认为随机、对照临床研究仍为评价干预的真实有效性的金标准。

2.3 肾素抑制剂

“ASTRONAUT”试验[20]是评价肾素抑制剂在心力衰竭治疗中的作用的第一项随机、双盲、对照临床试验，共有南美洲、北美洲、欧洲和亚洲国家的316个临床中心参加研究，入选了1 639例≥18岁、LVEF≤40%、脑钠肽≥400 pg/ml或N-端脑钠肽前体≥1 600 pg/ml并伴有体液潴留症状和体征的患者，分为阿利吉仑组（150 mg/d；如能耐受，则300 mg/d）和安慰剂组。所有患者均继续接受原心力衰竭标准治疗（使用ACE抑制剂或ARB治疗者占84.2%）。结果显示，6个月时的主要终点事件（因心血管原因死亡或因心力衰竭住院）率，阿利吉仑组为24.9%、安慰剂组为26.5%（P=0.41）；随访12个月时，阿利吉仑组的主要终点事件率为35%、安慰剂组为37.3%（P=0.36）。两指标的差异均无统计学意义，且阿利吉仑组的高钾血症、低血压和肾脏损害发生率都明显高于安慰剂组。因此，目前尚无临床证据支持肾素抑制剂用于心力衰竭治疗。

3 结语

RAS抑制剂是心力衰竭治疗的重要药物，大量的循证证据已证实其在心力衰竭治疗中的有效性。ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的“基石”，其地位尚无其他RAS抑制剂能够替代；ARB的疗效不劣于ACE抑制剂，可用于对ACE抑制剂不能耐受的患者。肾素抑制剂是一类新药，目前还缺乏治疗心力衰竭有效的证据，且其不良反应也值得关注。

[1] Ramrakha P, Hill J. Oxford handbook of cardiology [M]. New York: Oxford University Press Inc., 2012.

[2] 许文艳, 郭晔堃, 钟静芬, 等. 肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展[J]. 上海医药, 2009, 30(11): 517-520.

[3] The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS) [J]. N Engl J Med, 1987, 316(23): 1429-1435.

[4] The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure [J]. N Engl J Med, 1991, 325(5): 293-302.

[5] The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions [J]. N Engl J Med, 1992, 327(10): 685-691.

[6] Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials [J]. JAMA, 1995, 273(18): 1450-1456.

[7] Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW,et al.Comparative effects of low and high doses of the angiotensinconverting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group [J].Circulation, 1999, 100(23): 2312-2318.

[8] Flather MD, Yusuf S, Kober L,et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group [J]. Lancet, 2000, 355(9215): 1575-1581.

[9] Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R,et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II [J]. Lancet, 2000,355(9215):1582-1587.

[10] Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure [J]. N Engl J Med, 2001, 345(23): 1667-1675.

[11] Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ,et al. Valsartan,captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both [J]. N Engl J Med, 2003, 349(20): 1893-1906.

[12] Dickstein K, Kjekshus J, OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan [J]. Lancet, 2002, 360(9335): 752-760.

[13] McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K,et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial [J].Lancet, 2003, 362(9386): 767-771.

[14] Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S,et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial[J]. Lancet, 2003, 362(9386): 772-776.

[15] Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K,et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-preserved trial [J]. Lancet, 2003, 362(9386): 777-781.

[16] Cleland JG, Tendera M, Adamus J,et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study [J].Eur Heart J, 2006, 27(19): 2338-2345.

[17] Massie BM, Carson PE, McMurray JJ,et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction [J].N Engl J Med, 2008, 359(23): 2456-2467.

[18] Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K,et al. Effects of highdose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, doubleblind trial [J]. Lancet, 2009, 374(9704): 1840-1848.

[19] Lund LH, Benson L, Dahlstrom U,et al. Association between use of renin-angiotensin system antagonists and mortality in patients with heart failure and preserved ejection fraction [J].JAMA, 2012, 308(20): 2108-2117.

[20] Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ,et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial [J]. JAMA, 2013, 309(11):1125-1135.