天然药物中多糖类成分抗糖尿病作用机制研究进展

秦灵灵 周静鑫 徐暾海 刘铜华

糖尿病是全球性严重的公共卫生问题，发展迅速，不但对人们健康造成巨大危害，对公共医疗开支也增加了更重的压力。中国是包括中药在内的天然药物的存储宝库，亟待从如此丰富的资源中探寻出一种安全性高的降糖药物。多糖是由多个单糖聚合而成的大分子化合物，是中药活性成分之一，具有多种功能。中药中的多糖较多，一些单味中药中的多糖成分具有显著的降低血糖的作用，现围绕抗糖尿病药效作用研究较多的多糖有［1］:茶多糖、知母多糖、人参多糖、灵芝多糖、黄芪多糖、麦冬多糖、山药多糖、黄精多糖、枸杞多糖、丹皮多糖、紫菜多糖、冬虫夏草多糖、南瓜多糖、桑叶总多糖、薏苡仁多糖等多糖成分，本文将就不同的作用机制将单味药中的多糖类成分加以综述。

1 保护和修复胰岛胰岛β 细胞

许多从中药中提取的多糖类成分可通过保护胰岛β 细胞、修复受损胰岛β 细胞，恢复或改善其功能而增加血清胰岛素的含量，从而起到降血糖的作用的。

1.1 通过抗氧化、清除自由基，保护和修复胰岛β细胞，促进胰岛素分泌

糖尿病患者体内处于氧化应激状态，而胰岛细胞由于富含膜结构因此极易受氧自由基的攻击，因此大量的多糖类成分是通过抗氧化作用修护胰岛β细胞，实现降低血糖的生物功能的。茶多糖(tea polysaccharides，TPS)是一类与蛋白质结合的酸性多糖或酸性糖蛋白，是粗老茶叶中起到降血糖功用的有效之一。芮莉莉等［2］采用自发型2 型糖尿病KKAY 验证了从粗老绿茶中提取出的TPS 的降低空腹血糖、降血脂的作用。另有学者［3］在一项探寻茶多糖降糖作用机制的实验中，用15%的TPS 干预四氧嘧啶诱导的糖尿病SD 大鼠，结果显示TPS 可显著降低糖尿病大鼠血糖，提高血清胰岛素水平，提示其作用机制可能是保护胰岛β 细胞，从而促进胰岛素分泌。另有研究［4］显示南瓜多糖可以通过抗氧化作用减轻胰岛素β 细胞损伤，从而降低糖尿病大鼠血糖水平的。通过抗氧化、清除自由基，保护和修复胰岛胰岛β 细胞实现降低血糖水平的多糖类成分还有白背三七多糖［5］、豆豉多糖［6］、石韦多糖［7］、苦瓜多糖［8］、大黄多糖［9］、玉竹多糖［10-11］、番石榴多糖［12］等。

1.2 通过抑制胰岛β 细胞凋亡，保护和修复胰岛β细胞，促进胰岛素分泌

公惠玲等［13］探讨了黄精多糖对链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的降血糖作用及其可能机制，结果提示黄精多糖具有明确的降血糖作用，其作用机制可能与下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达，从而抑制Caspase-3 介导的细胞凋亡信号通路，进而增加胰岛数目、改善胰岛细胞形态，增加血清胰岛素的分泌量有关。朱红艳等［14］探寻了南瓜多糖降血糖的作用机制，结果提示在南瓜多糖作用下，糖尿病大鼠胰腺组织中Fas、Fas-L 蛋白表达水平降低，Bax 基因表达减弱、Bcl-2基因表达增加从而使Bcl-2/Bax 的比值增加，借此改善了糖尿病大鼠胰岛β 细胞的凋亡，使胰岛素分泌增加，从而降低血糖。中药中多糖类成分通过抑制细胞凋亡，保护胰岛β 细胞，实现降血糖药效的还有灵芝多糖［15］、黄芪多糖［16］。

2 延缓胃肠道对碳水化合物的吸收

人体摄入的淀粉等碳水化合物在一系列消化酶的作用下在肠道完成消化、吸收过程，其中α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶起关键性作用。一些中药的多糖成分可作为α-淀粉酶抑制剂或α-葡萄糖苷酶抑制剂，延缓或阻碍碳水化合物在胃肠道的代谢，从而降低人体血糖和血脂水平，预防餐后高血糖的发生。张海凤等［17］报道了大黄多糖对α-糖苷酶的抑制作用，他们分别利用Caco-2 细胞模型和酶-抑制剂模型对比了大黄多糖和阿卡波糖对α-糖苷酶的抑制作用，结果表明大黄多糖具有一定的α-糖苷酶抑制活性，但是作用不显著。全吉淑等［18］研究了茶多糖对α-糖苷酶、α-淀粉酶以及刷状缘囊泡葡萄糖转运能力的抑制活性，结果显示茶多糖对α-淀粉酶以及α-葡萄糖苷酶均有一定的抑制作用，但是较弱，同时经茶多糖干预后兔小肠刷状缘囊泡的葡萄糖转运活性降低，从而解释了茶多糖降低血糖的机制之一是延缓或减慢碳水化合物在肠道的消化和吸收。另有实验证明了桑叶多糖［19］、鼠李多糖［20］、绞股蓝多糖［21］、蒲公英多糖［22］等都具有不同强度的α-糖苷酶抑制活性，从而达到降血糖效果。

3 改善脂代谢紊乱，减轻脂毒性

糖尿病患者通常糖代谢与脂代谢紊乱同时存在，一方面糖尿病发病有“脂毒性”的假说，另一方面，脂质代谢紊乱尤其是血中的FFA 增加以及TG在非脂肪组织的异常积聚常常会诱发胰岛素抵抗，从而导致T2DM 发生。具有降糖活性的中药多糖类成分多数也具有显著的调节脂质代谢的作用。例如枸杞是临床常用的降血糖的单味中药，枸杞多糖是其主要的降糖活性成分，侯庆宁［23］的一项关于枸杞多糖对2 型糖尿病大鼠血糖、血脂的研究揭示了枸杞多糖可降低实验大鼠血糖及血脂水平，增加组织的胰岛素敏感性，并指出枸杞多糖改善糖脂代谢的作用是通过调节血脂水平，减轻脂毒性，改善胰岛素抵抗实现的。刘雪芹［24］对于人工虫草多糖干预T2DM 小鼠胰岛素抵抗的研究结果显示，人工虫草多糖改善糖尿病小鼠糖耐量及胰岛素抵抗指数，降低血清中的TG、TC、FFA 水平，这种药理作用呈现剂量依赖性，据此得出人工虫草多糖通过调节脂质紊乱，缓解IR 是其降糖机制之一的结论。另有研究［25］显示当归多糖具有降糖降脂的作用，通过改善血脂和使脂肪酸再分布是其实现降糖作用的机制之一。其他一些研究显示，红芪多糖［26］降血糖的活性也是这一机制作用的结果。

4 改善胰岛素抵抗

4.1 增加胰岛素受体量/亲和力，改善胰岛素抵抗

肝脏和骨骼肌是胰岛素发挥生理作用的主要的外周靶组织，胰岛素通过与在细胞膜上的胰岛素受体(InR)结合以及结合后激活受体后的信号转导通路实现其促进葡萄糖在靶组织的利用即代谢，从而发挥生理效应的。若InR 在结构、数目、亲和力等方面发生异常改变，将会在受体水平上引起胰岛素抵抗。正是因为InR 与胰岛素抵抗的密切关系，所以在数量以及质量上改善InR 将是缓解胰岛素抵抗的重要靶点。多项研究已经证明丹皮多糖-2b 确具有降低血糖的作用，在此基础上王钦茂等［27］进一步探讨了其作用机制，结果证实了2 型糖尿病大鼠动物模型经丹皮多糖-2b 干预后，空腹血糖降低，糖耐量异常、血脂异常情况有所改善，并发现丹皮多糖-2b 能使肝细胞低亲和力InR 最大容量显著升高，显示其能使肝细胞膜上低亲和力InR，由此推断增加肝细胞胰岛素受体数量，增强胰岛素敏感性，在受体环节缓解胰岛素抵抗是丹皮多糖-2b 治疗T2DM 主要的作用机制。

4.2 增加外周靶细胞受体后胰岛素信号转导通路敏感性，促进对葡萄糖的利用和代谢，改善胰岛素抵抗

糖尿病尤其是T2DM 以胰岛素抵抗为主要发病原因，在胰岛素抵抗的众多发病机制中，葡萄糖在胰岛素外周靶组织的利用度下降或者代谢障碍是导致胰岛素抵抗发病的最终环节也是多诱发因素的最终归属机制，即各种诱发因素可导致外周靶组织受体后胰岛素信号通路异常(主要是PI3K 以及AMPK 通路)，干预细胞对葡萄糖的转运机制，导致葡萄糖不能被细胞正常摄取，或者干预葡萄糖在细胞内的代谢，导致葡萄糖在肝脏内的代谢障碍，从而诱发了外周靶组织IR 的发生。因此从不同环节作用于受体后胰岛素信号通路，最终提高葡萄糖在外周靶细胞的摄取率或促进葡萄糖的代谢，成为了治疗IR 的重要入手点。因此对于中药中具有降糖活性的多糖类成分是否也具有干预外周靶组织受体后胰岛素信号通路，从而改善IR 的研究也日益成为了热点。根据梁秋云等［28］人的研究成果显示仙人掌果多糖有明显的降血糖的作用，其作用机制可能与其增加肝脏和骨骼肌IR 以及骨骼肌内GLUT4 mRNA 的表达有关。一项关于虫草多糖对T2DM 小鼠影响的研究［29］显示，虫草多糖可改善T2DM 小鼠糖代谢异常，在骨骼肌内可增加InsR、IRS-1 以及GLUT4 蛋白的表达水平，在肝脏组织可增强小鼠葡萄糖激酶(GK)、磷酸果糖激酶(PFK)活性，据此推断虫草多糖可增强外周组织(肝脏、骨骼肌)胰岛素信号通路敏感性，改善葡萄糖的代谢与利用，从而缓解糖尿病小鼠胰岛素抵抗，进而实现其降低血糖的药效学作用的。从不同的胰岛素信号通路角度入手，改善胰岛素IR 的中药多糖类成分还有黄芪多糖［30-34］，其可从PI3K、AMPK 两条通路中的不同作用点从多环节干预胰岛素受体后信号通路敏感性，从而实现改善IR 活性的。据报道桑叶多糖［35］也是通过作用于GLUT4 mRNA，环节胰岛抵抗实现其降血糖活性的。

4.3 通过作用于脂肪组织分泌的脂肪因子，改善胰岛素抵抗

糖尿病患者尤其是2 型糖尿病患者体内脂肪组织异常积聚，导致异常分化的脂肪细胞分泌一些脂肪因子，这些脂肪因子进入循环中，作用于不同的靶组织，诱导IR 发生，进一步加快T2DM 的发生发展。中药在防治T2DM 方面具有明显的临床功效，在随之进行的筛选其各有效成分的研究后发现中药中的多糖类成分具有较强的抗糖尿病的作用，其中一点是通过作用于脂肪组织，影响其分泌的与IR高度相关的脂肪因子的合成与分泌，间接环节IR，从而实现抗糖尿病活性的。其中以枸杞多糖的研究最代表:枸杞多糖具有明确的降血糖的作用，随之关于其降糖机制的研究也是层出不穷，其中宗灿华等［36-37］人以脂肪组织中的脂联素以及抵抗素为切入点探寻枸杞多糖降糖作用机制:研究表明以高脂饲料加小剂量STZ 诱导的T2DM 动物模型为研究对象，经枸杞多糖干预后血糖、血脂水平明显降低，胰岛素敏感性增强，肾周脂肪组织脂联素mRNA 表达增加、抵抗素mRNA 表达降低，由此推测枸杞多糖是通过改善脂代谢紊乱，增加脂联素基因表达，减少抵抗素基因表达，改善IR，以实现其降低血糖作用的。另有研究显示红芪多糖［38］、黄芪多糖［39］、南瓜多糖［40］、桑叶多糖［41］等。

5 结语

综上可见，多糖类成分广泛存在于天然药物中，并可从多个角度实现其抗糖尿病的作用，研究成果显著，但是其中仍然存在一些问题:(1)动物模型上:现在应用的动物模型多为激素刺激或者化学损伤造成的高血糖动物模型，这两种动物模型与人类糖尿病尤其是2 型糖尿病的发病机制存在差异，因此采用与人类2 型糖尿病发病机制相似的自发性糖尿病动物模型进一步验证这些多糖类化合物的药效学作用将更具有科学性以及说服力;(2)大部分的多糖类化合物的研究仅停留在药效学观察上，或者对机制的浅层次的探讨上，缺乏对其作用机制的深一步挖掘，若是将其作用机制做深入的探索，借以丰富其科学内涵，这对于开发新型抗糖尿病药物是十分必要的;(3)现有的研究缺乏对药物量化的研究，虽然安全性高是天然药物的主要特点，倘若实现安全性与有效性的最佳结合，对于药物的应用可提供重要的应用依据。认识并解决上述问题，那么寻找出一种安全性高的抗糖尿病新型药物将指日可待。

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