中医药治疗失眠症临床及实验研究进展

黎发根 李绍旦 杨明会

(中国人民解放军军医学院2010级硕士研究生，北京 100853)

失眠症通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验[1]，主要表现在睡眠时间、深度的不足以及不能消除疲劳、恢复体力和精力，轻者入睡困难，或睡而不酣，时睡时醒，或醒后不能再睡，重则彻夜不眠。失眠症因其发生率高，且长时间的失眠会影响人正常的生活、工作、学习及社会交往等，因而受到关注[2]。目前，现代医学对失眠症的发病机制尚不完全清楚，其对失眠症的治疗以镇静催眠药物为主，而长期应用这些药物具有诸多毒副作用，如宿醉、共济失调、戒断反应或依赖成瘾等，且临床疗效尚不理想。中医学具有辨证论治及整体观特点，中药复方具有多层次、多靶点的作用优势，大量实践证明，中医药治疗失眠症安全有效，特色与优势明显。现将近年来中医药治疗失眠症的临床及实验研究进展综述如下。

1 临床研究

1.1 病因病机 受明代张景岳“神安则寐，神不安则不寐”的神主学说及现代医学睡眠研究成果的影响，现代中医多认为人体正常睡眠由心、脑所主。而心主神明司睡眠又是五脏六腑功能协调的结果。五脏功能协调，则“阴阳相得，其气乃行，大气一转，其气乃散”，心神得养，魂魄乃安。颜德馨认为，失眠症以情志变化为主因，又以失眠加剧五志之逆乱，气血为之失衡，而肝与情志气血之调畅关系最为密切，故主张从肝论治，临床上常以肝郁血瘀、肝郁化火和胆郁痰扰为辨[3]。王正君认为，失眠症是由于多种因素共同作用的结果，既有内伤所致，又有外感所引起，其中阴阳失调占有重要地位，治疗上应当以补虚泻实、调整阴阳为原则[4]。王翘楚认为“脑主神明、肝主情志，心主血脉”，提出失眠症的发病原因主要在脑，不在心。认为脏腑功能失调导致机体气血失和是失眠症产生的关键，“五脏皆有不寐”，立法当“从肝论治”[5]。李绍旦等[6]提出“胃和”应为“卧安”之前提条件，临床实践要谨守病机，以“胃不和”为“卧不安”之辨证法度，以“和胃”为“卧不安”之施治法度。招萼华[7]介绍了祝味菊、徐小圃、陈苏生老中医的临床经验，提示肾阳虚衰、虚阳浮越亦是病机之一。周静媛等[8]认为失眠症多因精神刺激及情绪波动而发生或加重。郭萍等[9]认为，失眠症是由于素体虚弱，或因久病肾阳耗伤，不能上奉于心，水不济火，心肾失交，心火亢盛而致。对失眠症的病因病机，各家认识不一，在临床上不必拘泥于某一理论主张，而应当在实践中去检验和总结。

1.2 辨证施治 临床上对失眠症的辨证论治多从阴阳营卫失调、气血失和、肝郁气滞、心肝火旺、心肾不交、痰火扰心及脾胃不和等方面着手。孙巧云等[10]治疗失眠症分为6型，即肝郁化火型、痰火扰心型、阴虚火旺型、心脾两虚型、心胆气虚型及血脉瘀阻型，分别应用丹栀逍遥散、黄连温胆汤、黄连阿胶汤、归脾汤、安神定志丸及血府逐瘀汤加减。张毅之等[11]认为失眠症可从六经辨证。太阳辨治：卫强营弱致失眠，治以桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味；膀胱蓄水致失眠，治以五苓散。阳明辨治：热扰胸膈致失眠，治以栀子豉汤；胃热失降致失眠，治以调胃承气汤；邪热结肠致失眠，治以大承气汤。少阳辨治：胆郁化火致失眠，治以小柴胡汤等；三焦失枢致失眠，治以柴胡桂枝干姜汤加味。太阴辨治：寒湿停聚于中焦，治以理中汤加味。少阴辨治：阴虚阳亢致失眠，治以猪苓汤。阳虚阴盛致失眠，治以四逆汤加味。厥阴辨治：肝失所养，相火亢盛，肝火上逆，上扰心神致失眠，治以干姜黄芩黄连人参汤加味。贾斌将失眠症分为6型进行辨证施治。肝郁化火证宜清泻肝火，条达情志，用龙胆泻肝汤加减；痰热内扰证宜清热化痰，调畅气机，用温胆汤加减；胃失和降证宜和胃降逆，消食导滞，用保和丸加减；阴虚火旺证宜滋阴降火，养心安神，用天王补心丹加减；心脾两虚证宜气血双补，养血安神，用归脾汤加减；心胆气虚证宜安神定志，用安神定志丸合柴胡桂枝汤加减[12]。陈金林[13]治疗失眠症分为5型。心阳偏亢、心肾不交型治宜益阴潜阳，交通心肾，用朱砂安神丸合磁朱丸化裁；阴虚血少、心肝失养型治宜滋阴养血，补心安神，用酸枣仁汤合天王补心丹加减；营卫失和、阴阳失调型治宜调和营卫，潜心安神，用桂枝加龙骨牡蛎汤化裁；痰热扰心型治宜清热化痰，和中安神，用黄连温胆汤加减；瘀阻脑络型治宜活血化瘀，通络宁神，用通窍活血汤加血府逐瘀汤加减。各家辨证分型不统一，临床上要注意把握辨证的精髓，在准确辨证的基础上灵活论治。

1.3 专方专药 近年来，一些学者以专方专药治疗失眠症也取得较好疗效。黄戎[14]采用归芍安神汤(药物组成：当归15 g，白芍药15 g，川芎9 g，香附9 g，柴胡9 g，酸枣仁15 g，茯苓15 g，远志9 g，夜交藤15 g)治疗失眠症30例，15 d为1个疗程，连用2个疗程。结果：总有效率93.3%。居跃君等[15]运用疏肝和胃化瘀安神汤(药物组成：柴胡10 g，郁金15 g，白芍药15 g，香附10 g，党参15 g，白术12 g，川芎15 g，丹参15 g，夜交藤15 g，合欢皮15 g)治疗失眠症86例，疗程4周，观察临床疗效及失眠症临床观察量表(SPIEGEL)积分及慢性胃病症状变化情况。结果：总有效率84.88%，治疗后SPIEGEL量表积分明显减少，腹胀、胃脘疼痛、嘈杂泛酸、嗳气及纳呆等慢性胃病症状均有明显改善。冯海鹏[16]将147例失眠症患者随机分为2组，治疗组78例治以酸枣仁汤加减，对照组69例睡前口服艾司唑仑2 mg，2周为1个疗程，2个疗程后进行疗效评定。结果：治疗组总有效率93.59%，对照组总有效率84.06%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。高巾矞等[17]将84例亚健康失眠症患者随机分为2组，治疗组45例应用宁神方(药物组成：太子参20 g，白术10 g，熟地黄20 g，当归10 g，白芍药15 g，麦门冬10 g，竹茹10 g，枸杞子30 g，丹参20 g，酸枣仁20 g，川芎6 g，五味子6 g，炒木香6 g，炙甘草9 g)治疗，对照组39例予谷维素片、维生素B1各20 mg，每日3次口服。2组治疗时间均为1个月，观察并比较2组总体临床疗效、治疗前后匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总积分变化情况。结果：治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率76.92%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组；干预后2组PSQI总积分均下降，且治疗组优于对照组(P<0.05)。沈新民[18]运用归脾汤合逍遥散加减(药物组成：党参15 g，炒白术10 g，炙黄芪20 g，茯神15 g，酸枣仁15 g，远志10 g，木香6 g，炙甘草5 g，当归10 g，白芍药10 g，柴胡10 g，柏子仁15 g，夜交藤30 g)治疗失眠症80例，15 d为1个疗程，连用2个疗程。结果：总有效率68.87%。贺敏等[19]将69例失眠症患者随机分为2组，治疗组36例睡前口服中药三七方(药物组成：酸枣仁、鸡血藤、小蓟、三七组成)，对照组33例睡前口服复方枣仁胶囊0.4 g，每2周(1个疗程)随访1次，共2个疗程，采用PSQI评定临床疗效。结果：治疗组PSQI优于对照组(P<0.05)。

1.4 针灸疗法 近年来报道针灸治疗失眠症的文献逐渐增多，并且均有不同程度的肯定疗效。张永兵[20]运用针刺加艾灸治疗失眠症50例，针刺主穴取神门、内关、三阴交、太阳、四神聪。心脾两虚加公孙；心肾不交加照海、太溪；肝火上扰加风池、行间；胃腑不和加足三里。并于每晚睡前用艾条悬灸百会、涌泉穴 10～15 min(肝火上扰者不灸百会)。结果：总有效率96%。赵志勇[21]运用电针治疗失眠症60例，取穴：百会、印堂、头维、风池、神门、三阴交，每日治疗1次，连续12次为1个疗程，治疗1～3个疗程后统计疗效。结果：总有效率96.67%。高鹰[22]运用针刺治疗失眠症60例，选取百会、四神聪、内关(双侧)、三阴交(双侧)为主穴。肝郁化火者加太冲、肝俞；痰热内扰者加曲池、丰隆；阴虚火旺者加照海、太溪；心脾两虚者加心俞、足三里；心胆气虚者加心俞、胆俞。结果：总有效率88.3%。

1.5 其他疗法 中医药治疗失眠症，除了传统中药和针灸之外还有其他疗法。乔飞等[23]用景衣安神散(主要由红景天、薰衣草、石菖蒲等药物组成)穴位贴敷治疗失眠症61例，对照组58例进行耳穴按压治疗。2组均7 d为1个疗程，2个疗程后统计疗效。结果：治疗组有效率73.8%，对照组有效率55.2%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。李丽等[24]运用自行研制的足穴治疗仪，对亚健康失眠人群213例进行了临床随机单盲对照研究，治疗组和对照组治疗前后均进行PSQI调查。研究结果表明足穴治疗可明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，改善睡眠障碍，提高睡眠质量，并减少催眠药物的使用，说明足穴刺激对亚健康状态患者的失眠有明确的治疗作用。

2 实验研究

2.1 中医证候失眠动物模型 目前广泛应用于现代医学研究的失眠动物模型，主要是通过各种方法剥夺动物睡眠或干扰睡眠的相关脑区或物质，促成动物入睡障碍或总睡眠时间减少，从而模拟临床失眠患者的症状[25-26]。中医学者也在努力开发更适合中医药研究、与辨证论治相适应的失眠动物模型，并取得一定的进展。朱洁等[27]采用慢性夹尾刺激和腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)复合因子造模法建立肝郁失眠大鼠模型，并对其进行宏观体征观察、行为学评价、血液流变学分析、病理学检查和下丘脑、海马组织5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)检测。结果：模型组大鼠睡眠节律明显改变，体质量增长缓慢，学习记忆能力下降，血液流变学高、中、低切全血黏度均升高，下丘脑、海马组织的5-HT及NE含量存在紊乱(P<0.05，P<0.01)，而酸枣仁汤组对上述指标均有改善(P<0.05，P<0.01)。认为该方法建立肝郁失眠症大鼠模型具有可行性。游秋云等[28]分别采用腹腔注射D-半乳糖+夹尾刺激+睡眠剥夺和腹腔注射D-半乳糖+环磷酰胺及氢化可的松+睡眠剥夺制作肝郁和血亏阴虚型老年失眠证候大鼠模型，观测大鼠体征、脑部自由基水平、血浆6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、血栓素B2(TXB2)及血象含量。结果：与空白对照组、单因素模型组比较，2种模型组的自由基水平均增高(P<0.05，P<0.01)；与其他组比较，老年肝郁失眠证候模型大鼠TXB2含量降低，6-keto-PGF1α含量及6-keto-PGF1α/TXB2比值均升高(P<0.01)，而老年血亏阴虚失眠证候模型大鼠全血血象降低(P<0.01)。认为该老年肝郁及血亏阴虚失眠症候大鼠模型均具有临床证候病理特征，是可行、可靠的复合型动物模型。目前，中医证候失眠动物模型的研究刚起步不久，还有待进一步扩展。

2.2 中医药治疗失眠症作用机制 现代医学认为，失眠症是一种最常见的睡眠—觉醒节律紊乱，而神经生理学研究已明确睡眠和觉醒是人体中枢神经系统主动活动的结果，失眠症的发生机制虽然复杂不明，但有研究表明其存在中枢神经系统活动异常，包括中枢神经结构的功能异常或是中枢神经递质及其他物质的活动异常[29]。

刁远明等[30]采用库仑阵列电化学高效液相色谱法测定对PCPA失眠症大鼠脑组织5-HT及5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量，发现安寐汤(药物组成：夜交藤、酸枣仁、生龙骨、珍珠母、五味子、白芍药、生地黄等)可以显著升高失眠大鼠脑内5-HT及5-HIAA含量，认为安寐汤改善大鼠睡眠的作用可能与其影响脑内单胺类神经递质5-HT及5-HIAA的含量有关。游秋云等[31]采用腹腔注射D-半乳糖+夹尾刺激+睡眠剥夺建立老年肝郁失眠证候大鼠模型。然后采用水迷宫实验检测各组大鼠学习记忆能力，采用高效液相色谱法检测大脑皮质及下丘脑谷氨酸(Glu)及γ-氨基丁酸(GABA)含量的变化。结果：与空白对照组比较，证候模型组大鼠学习记忆水平下降(P<0.01)，大脑皮质及下丘脑Glu及GABA含量升高(P<0.01，P<0.05)，且Glu/GABA比值增高，经舒郁安神方(药物组成：柴胡、黄芩、白芍药、橘红、竹茹、茯神、酸枣仁等)干预后各指标趋于正常范围。认为舒郁安神方能增强老年肝郁型失眠证候模型大鼠学习记忆能力，其机制可能与减少脑内氨基酸毒性作用有关。

余敏等[32]用PCPA建立大鼠失眠模型，并采用电针治疗，用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测下丘脑食欲素A(orexinA)mRNA表达，采用免疫组织化学技术观察下丘脑orexinA阳性神经元表达。发现失眠模型组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达升高(P<0.01)，orexinA阳性神经元染色较深，且表达量较多；与失眠模型组相比，电针组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达下降(P<0.01)，orexinA阳性神经元染色较浅，表达量较少。认为电针可能通过改善失眠大鼠下丘脑异常增多的orexinA，调节睡眠—觉醒周期。王红丹等[33]采用对PCPA腹腔注射复制失眠模型，采用酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素-1(IL-1)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量，发现模型组大鼠血清中IL-1及TNF-α的含量均减少，与正常对照组比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，交通心肾组大鼠IL-1及TNF-α的含量升高，与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)，认为交泰丸“交通心肾”治疗失眠的作用可能与改变睡眠相关细胞因子的含量，从而调节下丘脑—垂体—肾上腺轴的分泌活动有关。

马伯艳等[34]发现中药复方温胆汤可以明显增强对PCPA失眠大鼠大脑皮质及下丘脑胆囊收缩素8(CCK-8)的阳性表达，进而增加大鼠睡眠，推测CCK-8可能是“胃不和”与“卧不安”之间的物质基础。张华等[35]采用大鼠侧脑室长期埋置导管法，分别于实验前、运用保神开郁冲剂及阳性对照药预防给药后及用前列腺素D合成酶(PGD2)的拮抗剂无水硒酸钠(Na2SeO3)造模后采集大鼠脑脊液，用酶免(IRA)法检测PGD2、PGE2及PGF2α的含量。结果：保神开郁冲剂组能提高PGD2、PGE2及PGF2α的含量，并能逆转Na2SeO3所致的因PGD2合成降低所造成的失眠，与其他阳性药对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。从而推测保神开郁冲剂是通过提高PGD2的含量而作用于睡眠—觉醒机制。李哲[36]用放射免疫法(RIA)检测灌服酸枣仁汤后小鼠脑组织内啡肽的含量，结果提示酸枣仁汤的镇静催眠作用可能与β内啡肽(β-EP)及强啡肽A1-13(DynA1-13)的升高有关，β-EP和DynA1-13的缓慢下降可能是克服一般镇静药用药反跳的关键。

3 讨 论

随着社会生活节奏加快及社会竞争的日益激烈，失眠症成为常见、多发的病症，其发病率呈现逐年上升的趋势，对失眠症的研究也逐渐受到社会各界的重视。中医学将失眠症称之不寐、失寐、不得眠、目不眠及不得卧，对失眠症有着独特的认识，以整体观为指导，通过准确辨证，临床上往往能收获良效，大量的临床报告证实了这一点[14-24]。但是中医药对失眠症的研究还不够深入，而且存在一些显而易见的问题。理论研究方面，或拘泥于古义，或偏重于个人经验，自圆其说趋势明显，并未体现出对临床的重要指导意义。临床研究方面，诊断标准不统一，辨证分型不一致，科研设计不严谨，影响了研究的可信度。实验研究方面，中医证候失眠动物模型研究尚存争议，中医药治疗失眠症的机制研究多束缚于西医理论，缺乏创新性，低水平重复的现象较突出。今后应努力使临床研究归于标准化、客观化及规范化，多开展高质量的随机、对照及盲法研究，并加强中医药治疗失眠症的作用机制研究，挖掘和推广中医药治疗失眠症的优势，使之更好地为广大失眠症患者服务。

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