《金匮要略》中系统生物学思想浅析

刘 赟 王新佩

(北京市海淀区花园路社区卫生服务中心科教科，北京 100088)

《金匮要略》为东汉张仲景所撰，为中医临床经典奠基之作，被后世尊为“方书之祖”、“医方之经”，因“其效若神”至今在临床上广泛习用。《金匮要略》在平衡整体观念指导下的天人合一、疾病传变、辨证论治、同病异治、异病同治和组方法度等，与系统生物学有着诸多趋近特征，利用系统生物学方法进行《金匮要略》理论创新研究有利于中医学的发展。

1 系统生物学概述

系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成，以及在特定条件，如遗传、环境等因素变化时，分析这些组分间相互关系的学科[1]。是建立在传统生物学基础上，结合了系统科学的思维模式，研究方法采用以“组学分析，整体构建，宏、微观相结合”为特征的系统论，技术平台为组学，即基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学、表型组学和计算机生物学等。系统生物学通过检测机体的生物学物质基础，进而探索和阐明机体物质组学的整体变化。因此，系统生物学是西医学突破自身局限性，关联机体微观和宏观系统综合信息的质变[2]。

2 《金匮要略》中系统生物学思想

生命科学发展的总体趋势是微观与宏观结合、部分与整体结合、结构与功能结合，从不同层次研究生命现象、生命活动规律及其与环境的关系[3]。以临床实效为生命力的中医药学，是具有重大理论和应用价值的实际复杂系统[4]。以《金匮要略》理论为代表的中医药学注重外部现象联系，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统状态。以外揣内利用四诊获取人体处于何种状态的信息，通过辨证论治对这些信息加以分析，然后按照严紧的组方法度和科学合理的用药信息进行组方，调动人体自身的抗病能力，调节不平衡的病理状态，使之向健康状态转化。其获取信息的优越之处在于通过宏观的方式对人体整体状态进行观察和辨别分析，而并非仅仅限于某个功能系统。其不足之处在于尚未解释系统内部组成成分和动力学过程，仍处在“黑箱”状态，未能将这些信息量化，以致于在应用这些信息时存在主观性和不稳定性[5-6]。系统生物学则把人体系统转化为“白箱”，不仅要了解系统的结构和功能，而且还要揭示出系统内部各组成成分的相互作用和运行规律[7]。

2.1 天人整体观 个体对环境反应差异的遗传学基础，即环境基因组学阐明人与环境的相互作用问题。《金匮要略》载“夫天布五行，以运万类，人禀五常，以有五脏，经络府俞，阴阳会通，玄冥幽微，变化难极”。对病因的认识是以环境统一性破坏为依据，如首篇云“人禀五常，因风气而生长，风气虽能生万物，亦能害万物”，说明节气与气候不相应都是反常气候，必将影响人类健康，应当严加防范，“不令邪风干忤经络”。环境更能影响疾病的转归，如“劳之为病，其脉浮大，手足烦，春夏剧，秋冬瘥”，春夏阳气外浮，病情加剧；秋冬阳气内藏，病情缓解。又如湿痹“值天阴雨不止”时发作。

2.2 人体整体观 蛋白质组学研究是系统生物学在蛋白质层次上的分支，不仅关心个别基因和蛋白质，更加关注他们之间的相互关系。中医学认为，五脏六腑与官窍、四肢、百骸及体表各部组织是一个有机整体，其中五脏居于核心地位，《金匮要略》概括为“若五脏元真通畅，人即安和”，即人体整体观。生命科学发展的趋势是部分与整体相结合。《金匮要略》认为，人是一个有机整体，对任何表现于局部的证候都必须综合全身情况才能得出正确的诊断，如“鼻头色青，腹中痛，苦冷者死；鼻头色微黑者，有水气……”“吸而微数，其病在中焦，实也，当下之即愈；虚者不治。在上焦者，其吸促，在下焦者，其吸远，此皆难治。呼吸动摇振振者，不治”，从鼻头、呼吸等局部变化反映全身疾病。

2.3 预测疾病传变 系统生物学不仅可以发现生命活动的规律，而且可以了解和揭示疾病发病过程，寻找有效的致病分子和标记分子，进行疾病的预防诊断，即能够确立多种疾病的发病过程和机制，进行个人疾病发病概率和发生时间的预测，建立新的预防医疗体系，对疾病进行预防。《金匮要略》提出了疾病传变理论，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，表明脏病有按所胜之脏相传的趋势，并提出预防的方法。另外 “反侮”与“母病及子”、“子病及母”也是可能的，如“肝着，其人常欲蹈其胸上”，是肝气太盛，反注于肺所致，属“反侮”相传；“夫肝之病，补用酸，助用焦苦”为肝虚母病及子，治疗以酸味补肝之本脏，又以焦苦入心益其子脏。除五脏间疾病的传变外，还有病由经络内传脏腑，或依脏腑表里相传。代谢组学通过对“黑箱”外内源性代谢物的种类和数量的变化与疾病前兆到疾病发生、达到临床诊断判定标准这一进程作相关性研究，可以获得疾病前判定的科学依据，有利于对疾病进行预防，从而实现“治未病”。

2.4 分析疾病的标本表里、先后缓急 如胸痹，《金匮要略》云：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也。”本病以阳气极虚为本，导致阴弦的阴寒痰浊为标。如按治病求本，似应峻补阳气，但此时胸痹心痛发作缘于阴寒痰浊，阻痹不通，急则治其标，治宜温通豁痰利窍。又如表里同病，“病，医下之，续得下利清谷不止，身体疼痛者，急当救里；后身体疼痛者，急当救表也”，“夫病痼疾加以卒疾，当先治其卒疾，后乃治其痼疾也”。这里标本表里、先后缓急的划分是依患者整体考虑权衡的。

2.5 上病下取与下病上取，内病外治与外病内治 以系统整体论出发灵活施治，采用上病下取与下病上取，内病外治与外病内治等方法。如冒眩“心下有支饮，其人苦冒眩，泽泻汤主之”，其病机为脾虚水泛，蒙弊清阳，故用泽泻汤利水健脾。虚寒肺痿证见“必遗尿，小便数”，则用温肺复气、暖上制下的甘草干姜汤治疗。“百合病，一月不解，变成渴者，百合洗方主之”，因百合病阴虚内热而渴，皮毛与肺气相通，用滋阴的百合自表透里，达到养阴润燥的目的。王不留行散方后注云“小疮即粉之，大疮但服之，产后亦可服”，说明外伤可以内治。

2.6 平脉辨证，脉证合参 张仲景在《伤寒杂病论》自序中说“平脉辨证，为伤寒杂病论”，其书各篇都标题为“xxx病脉证治”。说明平脉辨证、脉证合参、证病结合、辨证论治是《金匮要略》治疗疾病的主要方法。脉象中无论取人迎、趺阳、少阴的全身三部或独取寸口的寸、关、尺三部，都是人体经脉气血汇集的重要部位，作为人体外在的信息表象与五脏元真息息相通，在信息分析中具有重要的地位。“脉病人不病”更说明脉诊具有早期诊断意义。《金匮要略》中广泛应用脉法诊断疾病、解释病机、鉴别病症、确定治法及判断预后。如“疟脉自弦”，而“弦迟者多寒，弦数者多热”。论历节病“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即为肾，弱即为肝”，说明历节病与肝肾亏虚有关。随着计算机信息技术的不断进步和发展，采集人体脉象的变化，与蛋白质组学和代谢组学等相结合，可以阐明中医脉学的科学内涵，也为系统生物学的发展提供指导和借鉴方法。

2.7 病证结合 病和证都是人体病理变化的反映，病是病理变化的全过程，证即证候，是疾病在某一阶段或某一个体(患者)身上的具体反映。从系统生物学角度看，疾病是因蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”而致，而中医学中的“证候”可能是蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”后所发生的一种特异性变化状态[8]。证是辨证论治的起点和核心，代表一种功能状态，其分子机制与细胞基因表达和蛋白质的变化密切相关[9]。基因组学研究认为，人类约有6 000多种疾病与基因有关，正是这些基因表达产物决定了证型的物质基础。蛋白质组学是系统生物学在蛋白质层次上的分支，蛋白质作为基因表达产物，是细胞代谢和调控途径的主要执行者。细胞内蛋白质与证候具有相似的多样性和开放式网络，是机体即时性功能状态的反映，直接反应疾病的发展变化。因此，证候客观化研究应采用综合性指标，精选非特异性指标进行特异性组合，建立能反映证本质而区别于他证的综合实验指标[10]。

2.8 同病异治与异病同治 基因多态性在一定程度上决定了人体对药物的反应，通过对影响药物代谢或效应通路有关基因的编码序列的再测序，有可能提出个体对药物反应差异的遗传学基础，即药物基因组学。《金匮要略》中有时同一种病可以用数方，如同是胸痹，枳实薤白桂枝汤主之，人参汤亦主之，因其虚实不同；有时一方可以多用，如肾气丸在《金匮要略》中可治疗由于肾气虚弱导致的虚劳腰痛、痰饮、消渴、转胞及“脚气上入，少腹不仁”5种疾病。“同病异治”与“异病同治”其核心是异证异治与同证同治，证同治亦同，证异治亦异。通过研究证和基因多态性之间的内在联系及基因功能上的变化，探寻证的相关基因表达谱，可以更有针对性地进行个体化治疗[9]。

2.9 扶正与祛邪 系统生物学非常重视人体自身的免疫力，而重视正气是《金匮要略》治疗杂病的主导思想之一。扶正以祛邪，祛邪以扶正，“虚虚实实，补不足，损有余”，“阴阳相得，其气乃行，大气一转，其气乃散”，在扶正与祛邪的同时注意使人体阴阳恢复协调平衡。如血痹的治疗以黄芪桂枝五物汤补气为主，并不着眼于祛风，即达“血行风自灭”的目的。

2.10 组方法度严紧，科学合理用药 《金匮要略》载方立法严谨，组合有序，既重视单味药原有的主治功能，更注意配伍后所产生的协同作用，“八法之中，百法备焉”，使之成为切合病机的“有制之师”。药物基因组学阐明个体对药物反应差异的遗传学基础，中药对机体功能状态的调整是直接或间接地通过干涉和影响基因—蛋白质过程中不同环节而实现的。当2个以上中药组方后，组合效应包括物理效应和化学效应，导致药物分子的物理性状改变，甚或形成新物质，产生一种或几种原单药所不具备的效能。这种新出现的物理性状或新化学成分正是中药疗效关键所在。而药物炮制、煎煮方法及服药剂量等的不同都会使组合效应产生差异。张仲景对此均有严格要求，如小半夏汤、生姜半夏汤、半夏干姜散，3个方剂皆由生姜、半夏2味组成，由于剂量比例有别(小半夏汤以半夏为君，生姜半夏汤则以生姜汁为君)、炮制方法不同(生姜汁与干姜)、剂型不同(汤或散)，其主治病症不同。除汤剂外，丸、散、酒剂及导药、坐药、熏、洗、搐鼻皆备。对汤剂的煎煮方法有先煎、后下、分煎、去滓再煎及冲服等；对煎药用水有清水、甘澜水、浆水、泉水、醋水合煎及水酒合煎等；在服药方法上有日再服、日3服及日夜连续多次服、1日不可再服等，依据病情需要、体质强弱及药物毒性而定。蛋白质组学能够研究细胞瞬时蛋白质表达状态，因而具有解码重要复方作用靶点的潜力。利用蛋白质组学可以直接比较中药方剂中不同药物及其组合对蛋白质组的改变，建立中药蛋白质图谱。通过比较探索方剂组方原则及其配伍规律与蛋白质图谱变化关系，可以探测和验证中药作用靶点，揭示药物分子相互作用及药物与环境因子之间的相互作用，从而最终阐明中药复方与功能蛋白质分子之间复杂的网络作用机制[10]。

3 小 结

生命科学经过长期的发展积累，正处于带有整体性重大突破的阶段，以《金匮要略》为代表的中医药学以临床实效为基础，形成了系统完整的医学体系，其中蕴含着丰富的系统生物学思想，为系统生物学的发展提供了宝贵的经验。系统生物学作为一门新兴的学科还处在发展的初期阶段[11]，但由于其符合自然科学发展的根本规律，随着其发展形成的一系列新技术、新方法必将有力地推动传统医学的发展。中医药学与系统生物学互相取长补短，促进融合，必将形成统一的新医药学。

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