女性癫痫与内分泌障碍*

张 丛 张 驰 张敬军

(1.山东大学医学院 ，山东 济南 250012； 2.泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000)

癫痫是女性常见病,研究发现妊娠合并癫痫患者约0.5%。从希腊时期就意识到女性癫痫发作与生殖状态有关。目前尚缺乏生殖内分泌紊乱的精确定义，各家研究数据也有一定差异。女性癫痫患者较正常女性易出现生殖内分泌紊乱，约40%的女性患者妊娠后癫痫发作次数出现变化，由于女性特殊的生殖内分泌特点和抗痫药物对女性妊娠、生育的影响，使得女性癫痫病人的诊治成为临床医生关注的焦点。

1 癫痫对内分泌障碍的影响

1.1癫痫本身致内分泌障碍

癫痫本身对生殖内分泌系统影响较大。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH)能促进腺垂体分泌卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素 (luteotropic hormone，LH)的分泌，进而调控卵巢的内分泌功能。而下丘脑GnRH和腺垂体FSH和LH的分泌则都受卵巢分泌激素的反馈调控。下丘脑、腺垂体和卵巢激素之间的相互关系构成下丘脑-腺垂体-卵巢轴，任何影响这三者关系的因素都可以影响雌孕激素的水平。癫痫对性激素的影响，主要是因为癫痫发作以及癫痫波的作用。癫痫发作对性激素水平的影响，主要表现在影响下丘脑和肾上腺皮质激素方面，此作用是短暂的，而癫痫发作间歇期癫痫波的发放，可以通过下丘脑-垂体系统长时间的影响性激素的释放，造成癫痫患者性激素水平的异常。常见的内分泌障碍有：多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)，PCOS在正常人群发病率约4%～6%,在女性颞叶癫痫患者高达10%～25%；下丘脑性停经，正常女性约1.5%，女性颞叶癫痫患者约12%。Herzog等研究发现，4%女性颞叶癫痫患者在30岁前易停经，正常女性为1%；高泌乳素血症，部分癫痫患者发作后血清泌乳素水平升高, 月经失调,生育能力低, 及多毛症等；癫痫发作期和发作间期放电影响GnRH波动性释放，性功能障碍约30%～40%；卵巢早衰，可加重卵巢功能损伤,导致卵巢滤泡发育异常；月经紊乱，部分性发作患者约32%出现月经紊乱，正常女性为14%。另一份研究显示女性癫痫患者48%存在月经紊乱，正常女性组为30.7%。癫痫发作频繁患者(>5次/年)比发作控制较佳的患者月经紊乱更常见。颞叶癫痫更易引起女性患者的生殖内分泌紊乱,这是因为颞叶边缘系统,特别是癫痫的主要病灶部位杏仁核,与下丘脑解剖联系密切。GnRH自下丘脑内侧基底部神经元呈节律性释放,在单侧杏仁核点燃模型中,测得释放入垂体门脉系统及垂体前叶促性腺细胞膜内的GnRH减少,继而使腺垂体远侧部内合成的LH水平降低,致卵巢功能障碍而引起雌、孕激素生成分泌减少。因此癫痫或癫痫灶本身可导致内分泌障碍[1]。

1.2抗痫药致内分泌障碍

抗痫药致内分泌障碍研究报道不尽一致。不同AEDs对内分泌影响机制不同, 导致内分泌疾病及发生率也不尽相同。部分AEDs可能导致月经紊乱、肥胖、PCOS、甲状腺功能异常、高雄激素血症、高胰岛素血症、多囊卵巢、月经周期紊乱、性功能障碍及生育能力下降等内分泌紊乱[2-4]。发病机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关：某些AEDs作为肝脏混合氧化酶系统的潜在诱导剂,作用于细胞色素P-450肝酶系统,使雌激素代谢增加并促使性激素结合蛋白(SHBG)合成增加,以致体内性激素浓度长期被扰乱,最终造成生殖内分泌系统功能紊乱,生殖内分泌紊乱综合征发生率增加。也有学者认为癫痫和/或抗痫药物通过作用于下丘脑-垂体-性腺轴造成女性患者卵巢类固醇激素分泌紊乱而致生殖内分泌紊乱综合征[5]。目前多数学者认为AEDs降低了血清中具有生物活性的性甾体类激素浓度。详尽机制待进一步研究。

2 内分泌障碍对癫痫的影响

2.1内分泌障碍本身对癫痫的影响

卵巢是女性生殖内分泌腺,主要分泌雌激素和孕激素，对女性生殖系统的发育、成熟及周期性变化有重要影响。雌孕激素两者均属于脂溶性类固醇激素，分子量小，可以通过血脑屏障，进入脑组织后对其结构和功能产生影响，可影响神经元的活动、功能、兴奋性及癫痫发作[6]。青春期、月经周期、怀孕期或绝经期中的女性癫痫患者,癫痫发作频率和严重程度较以往常常有所变化。正常育龄妇女雌激素分泌在排卵期有两次高峰，在月经期下降至最低水平,但由于雌激素刺激脑垂体前叶分泌的激素促进体内钠水潴留的作用尚未消失,因体内钠水潴留而引起脑细胞肿胀,致使其惊厥阈值降低；而具有抗惊厥作用的黄体酮在月经前又降至低水平,所以部分耐受力差的患者,易诱发癫痫发作，研究发现约70%的女性癫痫患者有经期性癫痫[7-8]。

2.2内分泌障碍致癫痫的发病机制

内分泌障碍影响癫痫发作机制尚未完全阐明，目前较一致的认识是与激素水平有关，如黄体素、睾酮、泌乳素及卵泡刺激素等。雌孕激素主要来源于卵巢及肾上腺皮质，雌孕激素可能扮演更重要角色，它们影响神经元的兴奋性及癫痫发作阈值从而诱发癫痫发作[9]。生殖类固醇激素通过结合核内DNA受体,调节基因转录和蛋白质合成来缓慢发挥作用,称之为基因效应；通过细胞膜受体介导其快速作用,称之为膜效应。

雌激素主要包括雌二醇(E2)、雌酮及其代谢产物雌三醇，其中雌二醇的活性最强，雌三醇仅有部分作用。雌激素主要是通过基因效应和膜效应来影响癫痫发作。基因效应主要影响谷氨酸脱羧酶基因表达，降低γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid,GABA) A受体亚基及GABA的合成速率和数量，从而使患者癫痫样放电发作增加。膜效应是通过GABAA受体及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA)受体介导来实现的，雌激素活性增强，占据了GABAA受体上的识别位点，从而降低了GABAA受体介导的抑制性功能，并抑制GABA的合成；雌激素还作用于NMDA受体介导的海马神经元的兴奋性，使神经元兴奋性增加[10-11]。虽然也有实验报道雌激素有抗痫及神经保护作用[12]，但多数学者研究发现雌激素有致病作用[13-14]。

孕激素具有抗痫作用，孕酮有减少女性癫痫发作频率的作用，孕激素和它的代谢产物别孕烯醇酮对癫痫发作有抑制作用[15-16]。孕激素通过基因调控途径，增强GABA合成，升高GABAA受体亚基的数目及减少雌激素受体数目；膜效应中,当孕激素占据GABAA受体上的识别位点后，增加GABAA受体C1-介导，降低GABA受体介导的抑制性功能，从而减少癫痫发作，孕激素具有抗痫作用[17-19]。

3 治 疗

女性癫痫患者要坚持个体化治疗原则，选择抗癫痫药物要考虑癫痫发作类型，育龄妇女的生殖内分泌问题,抗痫药物可能产生的毒副作用,抗痫药和避孕药的相互作用以及对胎儿的致畸性等。临床观察到体重明显增加者，建议改变生活方式，调整饮食结构(营养方面)，适度运动，以减少体重等；请妇产科医师会诊，超声波检查及完整的全身内分泌检查，排除潜在的生殖内分泌疾病；癫痫发作控制后，AED减量至能控制癫痫发作的最低有效剂量；新型AEDs对女性癫痫患者生殖内分泌影响报道较少，可更换癫痫药。经期性癫痫治疗,包括围月经期乙酰唑胺治疗,月经前抗痫药冲击疗法和激素治疗在妇女癫痫的治疗中都收到一定疗效[20-22]。绝经后妇女由于缺乏雌激素保护,发生心脑血管疾病和骨质疏松症的风险性较高，目前缺乏科学有效的治疗措施[23-24]。

4 展 望

癫痫及抗痫药对内分泌影响日益受到重视，抗痫药造成的女性癫痫患者性激素功能紊乱是治疗癫痫中必须考虑的问题。癫痫治疗及康复的目的已不再局限于痫性发作的控制和症状的缓解，而在尽量控制发作的同时，尽可能的改善癫痫患者的生活质量(quality of life，QOL)。国外对癫痫患者合并内分泌障碍危险因素研究多数是单因素分析，所得结论不尽相同；国内对癫痫患者合并内分泌障碍研究报道较少。为了全面认识女性癫痫与内分泌障碍的联系，建议对癫痫、抗痫药和内分泌障碍等多种相关因素进行多因素综合分析研究。

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