m icroRNA在结直肠肿瘤中的研究进展

吴晨鹏（综述），张志勇（审校）

（河北省唐山市工人医院病理科，河北唐山063000）

·综 述·

m icroRNA在结直肠肿瘤中的研究进展

吴晨鹏（综述），张志勇*（审校）

（河北省唐山市工人医院病理科，河北唐山063000）

结直肠肿瘤；微RNAs；综述文献

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界结直肠癌患者每年新增123万例，其中有60万患者死亡［1］。通过各种筛查手段早期发现、早期治疗可显著降低其病死率。微小RNA（microRNA，miRNA）是一种非编码RNA，目前已成为肿瘤研究的热点之一。研究［2-5］表明，miRNA表达失调与多种恶性肿瘤密切相关，且具有一定的特异性，有望成为肿瘤筛

查、诊断及预后评估的生物学标记物之一。现就miRNA在结直肠肿瘤中的研究进展进行综述。

1 m iRNA的结构与功能

miRNA是一种单链RNA，长度为18～25nt，合成时首先在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录成原始miRNA，然后由核糖核酸酶Ⅲ家族的Drosha酶切割形成miRNA前体，再经核糖核酸酶Ⅲ家族的Dicer酶加工最终形成成熟的miRNA。成熟的miRNA结合到RNA诱导沉默复合物，与其靶mRNA的3'端非编码区结合，调控转录后的翻译过程，从而调控对应靶蛋白的表达。

2 m iRNA与肿瘤

目前已发现miRNA有上千种，其调控的靶点是原癌基因或抑癌基因。miRNA在肺癌［2］、乳腺癌［3］、胰腺癌［4］、卵巢癌［5］等多种恶性肿瘤中表达失调。miRNA高表达是因为转录活性增强或基因扩增，而miRNA低表达是由于染色体特定区域缺失或表达沉默［6］。肿瘤与正常组织或者不同种肿瘤之间miRNA的表达情况不尽相同，一种miRNA可调控多个靶基因，一个靶基因又被多种miRNA所调控，miRNA通过调节靶基因的蛋白表达影响细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭等生命活动过程，从而参与肿瘤的发生发展过程。

3 m iRNA在结直肠肿瘤中的研究

3.1 miRNA在结直肠肿瘤组织中的表达研究：肿瘤miRNA的表达谱往往具有特异性［7］，miRNA特异性表达谱为肿瘤的筛查、诊断、治疗提供了新思路。结直肠肿瘤组织中miRNA的浓度较高，表达水平相对稳定。Slaby等［8-9］发现 miRNA-21在结直肠癌组织中高表达且与淋巴结转移及远处转移相关。Schetter等［10］证实miRNA-21高表达同生存期短有相关性，且其辅助治疗疗效较差、Ⅲ期患者更易复发。而 Wang等［11］证实在结直肠肿瘤中miRNA-31的高表达与临床病理分期及浸润深度密切相关。miRNA-93的表达在无早期复发的结直肠癌组织中明显增高［12］。因此，在结直肠癌组织中检测miRNA的表达情况，分析其与临床分期、预后的关系，可作为结直肠癌诊断及预后评估的生物标记物。

3.2 检测miRNA在结直肠肿瘤患者血浆中的意义：miRNA可释放入外周血中不被外源性RNA酶破坏，因此其可作为潜在标记物对肿瘤患者进行无创检查［13］。Chen等［14］发现有69种miRNA只在结直肠癌患者血清中表达而正常组不表达。而miRNA-17-3p和miRNA-92a在结直肠癌患者的血浆和组织中的表达水平均明显提高，二者在术后血浆中的表达水平低于术前［15］。Huang等［16］进一步证实miRNA-92a可用于早期腺瘤和正常组织的区别。但由于一种miRNA可能参与多种肿瘤的发生，miRNA的异常表达也可能并不是源于肿瘤自身，而是由于肿瘤诱发的“系统性反应”造成的，如源于某种免疫细胞。因此，将血浆中单一miRNA作为结直肠肿瘤特异性标记物须持谨慎态度。随着 Kroh等［17］发明优化的检测和数据分析方法用于血浆中miRNA的检测，联合检测血浆中多种miRNA将会有更广阔的临床应用前景。

3.3 miRNA在结直肠肿瘤患者粪便中的检测：粪便潜血实验是目前最常用结直肠肿瘤的检测方法之一，但是这种方法特异性、敏感性较差。而粪便中miRNA不易被RNA酶降解，相比于血浆，粪便中检测miRNA对于诊断癌前病变更具优势［18］。2009年Ahmed等［19］开拓性地研究了一套新的粪便中检测miRNA的方法，包括粪便准备、RNA提取和定量分析。研究［20］发现，miRNA-21和 miRNA-106a在结直肠腺瘤和癌患者粪便中的表达要高于正常对照组。结直肠癌患者粪便中miRNA-92a、miRNA-17-92簇和 miRNA-135的表达水平明显高于对照组［21-22］。但是，同血浆相比，粪便的环境更为复杂，脱落的癌细胞在脱落过程中会暴露于各种细胞溶解因子，最终很难在粪便中保留。要将粪便中的miRNA作为诊断结直肠癌的标记物，其可测量性、可重复性和可靠性都是亟待解决的问题。

3.4 miRNA在结直肠肿瘤治疗中的作用：近年来，结直肠癌的化疗技术迅速发展，但是仍有部分患者化疗不敏感。Borralho等［23］发现在结肠癌细胞HCT116中高表达的miRNA-143可影响ERK5/NF-κB信号通路增强5-氟尿嘧啶 的化疗敏感性。miRNA-34a也可降低结肠癌细胞DLD-1对5-氟尿嘧啶的抵抗［24］。而miRNA-140可抑制其靶点HDAC4的表达，进而增强结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的抵抗。如果降低细胞中miRNA-140的表达水平，则可恢复结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性［25］。因此，研究miRNA参与化疗耐药的机制，检测其表达水平可预测结直肠肿瘤患者的化疗敏感性，通过调整miRNA的表达水平有助于指导临床对结直肠癌制定有效而合理的化疗方案。

综上所述，miRNA的发现为肿瘤的研究提供了

一个新的视角。如结直肠肿瘤中下调的miRNA可被化学合成的模拟物替代发挥其作用；上调的miRNA可作为治疗靶点，通过抗miRNA寡聚核苷酸抑制其表达。在血浆、粪便中检测miRNA可成为一种非侵入性早期诊断结直肠癌的新方法。随着对miRNA研究的不断深入，特异性miRNA有望成为结直肠肿瘤的诊断、治疗以及预后评估的生物学指标。但是，miRNA的生物学功能、人工合成miRNA的不良反应尚不完全明了，将miRNA的研究成果广泛应用于临床仍存在问题，需要逐步解决。

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（本文编辑：赵丽洁）

R735.35

A

1007-3205（2013）03-0370-03

2012-07-24；

2012-10-05

吴晨鹏（1985-），男，河北唐山人，河北省唐山市工人医院医学硕士研究生，从事结直肠肿瘤诊治研究。

*通讯作者。E-mail：zhiyongzhang1@hotmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.050