网膜素1与代谢内分泌疾病关系的研究进展

朱文丽，杨艳瑞（综述），庞义存（审校）

（河北医科大学第三医院妇产科，河北石家庄050051）

·综 述·

网膜素1与代谢内分泌疾病关系的研究进展

朱文丽，杨艳瑞*（综述），庞义存（审校）

（河北医科大学第三医院妇产科，河北石家庄050051）

网膜素1；内分泌系统疾病；综述文献

传统观念认为脂肪组织仅仅是储存机体能量的场所，随着近些年研究的不断深入，其活跃的内分泌功能逐渐被发掘，其所分泌的如瘦素、脂联素、网膜素、内脂素等脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径广泛参与调节机体诸多生理功能。网膜素是新近发现的一个特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，众多研究［1-3］发现网膜素在肥胖、糖尿病及心血管疾病等代谢领域广泛参与调节和维持糖、脂代谢平衡及血管内皮功能。已有研究［4-5］报道网膜素1与代谢内分泌疾病如代谢综合征及多囊卵巢综合征关系密切，现对网膜素1及上述两者之间的关系研究综述如下。

1 网膜素的基本特点

网膜素是由Yang等［6］在测序人类脂肪组织的基因表达序列标签（expressed sequence tags，ESTs）时，发现脂肪优势表达基因（fat ESTs，FEsTs）中的FEST-2选择性高表达于网膜组织，因此得以命名。网膜素基因位于染色体1q22～23，该区域与2型糖尿病关系密切［7］。其是有1 269个碱基对编码的含313个氨基酸序列，相对分子质量为35 000的蛋白质。网膜素基因在网膜组织及皮下脂肪组织中表达差别很大，其主要在网膜脂肪组织表达，而在皮下脂肪组织基本无表达。实时定量聚合酶链反应发现该基因主要在网膜脂肪组织的血管基质细胞（stromal vascular cells，SVCs）中表达，但尚不明确具体来自于SVCs中的哪一种细胞类型［6］。网膜素包括网膜素1（omentin-1）和网膜素2（omentin-2）。虽然两者有83%的氨基酸同源性，但网膜素2主要在小肠高

表达，分泌入小肠内腔，而网膜素1可以在血清中检测出来，且其血清中的水平基本可以反映其基因的表达水平，因此现在主要集中于对网膜素1的研究。

2 网膜素1的生物学作用

随着网膜素1在肥胖、糖脂代谢异常、心血管疾病及炎症等相互影响的众多代谢性疾病中的研究逐渐增多，其生理病理作用也逐渐完善，网膜素1不仅可以增强胰岛素敏感性，调节糖代谢，而且还能够调控能量代谢、脂代谢、炎症及血管舒张等的发生发展。

3 网膜素1与代谢综合征

代谢综合征主要是指包括中心型肥胖、高胰岛素血症、糖耐量异常或糖尿病、高血压、血脂异常等一系列与胰岛素抵抗相关的代谢紊乱临床综合征，是动脉粥样硬化和心血管疾病发病的高危因素。

3.1 网膜素1与肥胖：近年来，肥胖症作为一种能量代谢紊乱性疾病，已严重影响人类身心健康，肥胖的发生主要是由于体内脂肪细胞的异常分化和增殖而产生的，网膜素1与肥胖有密切的关系。国外研究［1］发现肥胖和超质量组血浆中网膜素1浓度低于体质量正常组，血浆网膜素1浓度与腰围、体质量指数（body mass index，BMI）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、瘦素呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平呈正相关。蔡润策等［8］进一步印证了肥胖患者的网膜素mRNA水平显著低于体质量正常者。Moreno-Navarrete等［9］对35例肥胖志愿者进行研究，发现体质量减轻后血浆网膜素1浓度升高并伴有胰岛素敏感性增强。以上研究均证实了血浆网膜素1水平与肥胖程度密切相关，且随着体质量的减轻而升高。肥胖时可能存在胰岛素抵抗，为满足机体糖代谢需求，机体需分泌更多胰岛素造成高胰岛素血症，而高胰岛素血症可以使脂肪细胞合成增加，分解减少，进一步加重肥胖，同时网膜素1也可以使游离脂肪酸分解增加，参与肥胖发生发展的病理过程。

3.2 网膜素1与胰岛素抵抗：随着糖尿病发病率的增高，网膜素1可能在糖尿病的发病机制中占据重要角色。Pan等［2］研究发现，与健康对照者比较，血清网膜素1水平及网膜脂肪组织中网膜素mRNA表达水平在糖耐量受损和2型糖尿病患者中明显下降，且血清网膜素1水平与胰岛素抵抗的发生有关。另外，Tan等［10］研究发现胰岛素及血糖的增高均可以使网膜素1水平呈剂量依赖性下降。国内研究［11］表明，2型糖尿病患者经Byetta治疗后，胰岛素敏感性增强且血浆网膜素1水平升高。现有研究［6］表明网膜素无类胰岛素活性，不能直接促进糖的吸收，但却能够提高胰岛素刺激下的葡萄糖转运作用，并可通过增强脂肪细胞丝/苏氨酸蛋白激酶（serinethreonine kinase，Akt）磷酸化而增强胰岛素的敏感性。Akt为胰岛素受体后信号转导通路中的主要分子，因此血清网膜素1的降低可能是导致胰岛素抵抗及糖尿病发生的重要因素。当网膜素缺乏时，胰岛素的敏感性减弱，抑制胰岛素分泌作用削弱，则可导致高胰岛素血症，进而发生胰岛素抵抗，最终发展为糖尿病。

3.3 网膜素1与脂代谢异常：脂代谢异常最常见的特征是高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）降低，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和三酰甘油（triglyceride，TG）升高。研究［1，8］发现血清网膜素1水平与HDL-C呈正相关，与TG呈负相关，HDL-C是网膜素水平的独立影响因素。由此可见，网膜素1与脂代谢紊乱有密切的联系，但其两者之间的因果关系尚不明确。

3.4 网膜素1与心血管疾病：研究［12］表明，网膜素mRNA在人心外膜和网膜脂肪组织中表达水平较高，推测网膜素可能在冠状血管疾病的发病过程中发挥重要作用，特别是冠状动脉粥样硬化。国内研究［13］表明冠心病患者血清网膜素1水平明显低于正常人，与LDL-C、TG呈显著负相关，与HDL-C呈显著正相关，是保护性因素。Yamawaki等［3］对离体大鼠血管进行研究，发现在网膜素预处理后，可以使血管发生内皮依赖性的血管舒张，但网膜素舒张血管平滑肌的具体机制尚不明确仍需进一步研究。由于网膜素在心外膜脂肪组织的高表达、血管舒张及抗动脉钙化作用，可以推测网膜素可能对冠状动脉粥样硬化等心血管疾病有保护性作用。

3.5 网膜素1与炎症：现已证实许多脂肪细胞因子包括网膜素1参与了炎症的发生发展。有研究［7］表明，在克罗恩病患者的网膜脂肪组织中，网膜素mRNA表达下降。而且Senolt等［14］对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）及 骨 关 节 炎（osteoarthritis，OA）患者关节滑液中网膜素1的含量进行研究发现，RA患者关节滑液网膜素1含量较OA明显降低，因此推测网膜素1可能作为抗炎因子在RA发病机制中发挥重要作用。那么网膜素1是否具有抗炎作用及抗炎作用机制是什么呢？新近，Yamawaki等［15］研究首次证实了网膜素可以抑

制利用肿瘤坏死因子 α（tumour necrosis factoralpha，TNF-α）诱导的血管内皮细胞产生的炎症反应的作用机制。

4 网膜素1与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS是育龄期妇女常见的内分泌及代谢紊乱的疾病之一，发病率达5%～10%［6］，常见的临床表现有不孕、多毛、肥胖及月经紊乱等，远期并发症如2型糖尿病、高血压、心血管疾病等。其PCOS确切病因及病理机制至今并未完全阐明，网膜素1的生物学功能与PCOS临床表现有诸多交集，那么两者之间又有怎样的关系呢？

Mahde等［5］对60例PCOS妇女和30例正常妇女比较研究发现，PCOS患者血清网膜素1水平下降，并且与BMI、血清胰岛素、HOMA-IR、胰岛β细胞指数（homeostasis model assessment-beta cell function，HOMAβ-cell%）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、TNF-α、抵抗素、瘦素、LDL-C呈负相关，表明网膜素与PCOS肥胖、胰岛素抵抗及炎症关系密切，同时还将PCOS患者分为月经周期规则与不规则2组，网膜素在这2组中差异有统计学意义，推测网膜素可能影响调节卵巢及月经功能的激素的产生或通过影响激素的受体而产生作用。通常我们都以黄体生成素/卵泡刺激素作为重要的代谢参数诊断PCOS，而本文却认为网膜素/抵抗素和网膜素/IL-6可能对于PCOS的诊断更有意义，因网膜素的调节是多因素的，其与其他脂肪因子及激素间的关系有待进一步研究，为将来PCOS的诊断及病因学研究提供新思路。Choi等［16］研究发现BMI相同的PCOS妇女与正常妇女比较，PCOS患者血清网膜素1低于正常组，表明排除体质量因素的影响后，PCOS患者仍存在低水平的网膜素，而且网膜素与雄激素及胰岛素敏感性呈负相关。提示网膜素或许可以预测雄激素水平的高低，或是雄激素水平反过来可以调节网膜素水平，但这并不能排除其他调节网膜素和雄激素的因素的存在。如前所述，网膜素与黄体生成素呈负相关，那么推测网膜素水平可能与下丘脑-垂体-卵巢轴存在一定的关联。Tan等［10］进一步证实具有胰岛素抵抗特征的PCOS超质量妇女血浆网膜素1浓度和网膜脂肪组织中网膜素1mRNA表达和蛋白质水平较正常对照组显著降低，且网膜组织网膜素1基因的表达和分泌受到胰岛素和葡萄糖的抑制，并呈剂量依赖性。推断PCOS妇女脂肪组织网膜素1水平降低可能是高胰岛素血症导致的，但没有涉及正常体质量的PCOS组与对照组的研究。

因PCOS的病因至今尚不明确，诊断标准不统一，临床治疗较困难，目前尚无统一合理的治疗方案，主要包括减肥及生活方式的调整、药物治疗及手术治疗，现仅有少量文献报道药物治疗后血清网膜素水平的变化。Shaker等［17］对60例PCOS妇女使用二甲双胍（850mg/d）3个月后发现MBI和腰臀比（waist hip ratio，WHR）下降，血清网膜素1和HDL-C上升，但是总胆固醇/HDL-C下降，血清空腹胰岛素、HOMA-IR和HOMAβ-cell%下降，网膜素/胰岛素、网膜素/HOMA-IR、网膜素/HOMAβ-cell%上升。Tan等［18］研究还发现服用二甲双胍（850mg/d）6个月后血浆网膜素水平升高，且伴随胰岛素抵抗及颈动脉内膜中膜厚度下降，尽管治疗前后网膜素变化与WHR、血糖、HOMA-IR和超敏-C反应蛋白（high sensitivity-C reactive protein，hs-CRP）变化呈负相关，但多重回归分析后发现只有hs-CRP变化与其呈负相关。同时还观察到网膜素可抑制由血清、C反应蛋白和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的内皮细胞的体外侵袭和血管形成，也可抑制内皮细胞内由血清、C反应蛋白和TNF-α诱导的核因子-κB的激活，并抑制血清诱导的Akt激活。由此推测网膜素可能是联系炎症、血管形成和动脉粥样硬化间的重要分子。

目前关于网膜素与PCOS关系的文章较少，其局限性相对较多，大多数文献只是表明血清网膜素水平较正常对照组下降，其与其他因子的关系不甚明确，与PCOS并发症的研究也较少，不能相对较全面地分析网膜素在PCOS中的作用及作用机制，因此需进行更多的相关研究，希望进一步了解网膜素，从而寻求控制PCOS的新方法。

5 小结与展望

综上所述，网膜素作为网膜脂肪组织特异性表达的脂肪细胞因子，其在维持和调节人体正常的生理功能方面发挥着巨大的作用，为研究代谢性疾病提供了新的思路，虽其具体作用机制、信号传导通路、与其他因子相互作用尚不明确，但确实是值得期待的脂肪细胞因子，深入研究网膜素及代谢综合征与PCOS之间的关系，可以更有助于理解代谢性疾病的发病原因及机制，为有效预防及临床治疗代谢性疾病提供新的靶点。

［1］DE SOUZA BATISTA CM，YANG RZ，LEE MJ，et al.Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity［J］.Diabetes，2007，56（6）：1655-1661.

［2］PAN HY，GUO L，LIQ，et al.Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，88（1）：29-33.

［3］YAMAWAKIH，TSUBAKIN，MUKOHDA M，et al.Omentin，a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，393（4）：668-672.

［4］TAN BK，ADYA R，RANDEVA HS，et al.Omentin：a novel link between inflammation，diabesity，and cardiovascular disease［J］.Trends Cardiovasc Med，2010，20（5）：143-148.

［5］MAHDE A，SHAKER M，AL-MASHHADANI Z，et al.Study of omentin-1 and other adipokines and hormones in PCOS patients［J］.Oman Med J，2009，24（2）：108-118.

［6］YANG RZ，LEE MJ，HU H，et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue：possible role in modulating insulin action［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，290（6）：E1253-1261.

［7］SCHAFFLER A，NEUMEIER M，HERFARTH H，et al.Genomic structure of human omentin，a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue［J］.Biochim Biophys Acta，2005，1732（1/3）：96-102.

［8］蔡润策，魏丽，狄建忠，等.肥胖和2型糖尿病患者脂肪组织网膜素的mRNA表达［J］.中华医学杂志，2009，89（6）：381-384.

［9］MORENO-NAVARRETE JM，CATALAN V，ORTEQA F，et al.Circulating omentin concentration increases afterweight loss［J］.Nutr Metab（Lond），2010，7：27.

［10］TAN BK，ADYA R，FARHATULLAH S，etal.Omentin-1，a novel adipokine，is decreased in overweight insulinresistantwomen with polycystic ovary syndrome：ex vivo and in vivo regulation of omentin-1 by insulin and glucose［J］.Diabetes，2008，57（4）：801-808.

［11］李娜，严宗逊，李玲，等.Byetta对2型糖尿病患者血浆网膜素水平的影响［J］.当代医学，2011，17（22）：7-9.

［12］FAIN JN，SACKS HS，BUEHRER B，et al.Identification of omentinmRNA in human epicardial adipose tissue：comparison to omentin in subcutaneous，internal mammary artery periadventitial and visceral abdominal depots［J］.Int J Obes，2008，32（5）：810-815.

［13］张琳，李保，王馨，等.血清网膜素-1水平与冠心病的相关性研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（4）：402-403.

［14］SENOLT L，POLANSKA M，FILKOVA M，et al.Vaspin and omentin：new a dipokines differentially regulated at the site of in flammation in rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（7）：1410-1411.

［15］YAMAWAKI H，KURAMOTO J，KAMESHIMA S，et al.Omentin，a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，408（2）：339-343.

［16］CHOIJH，RHEE EJ，KIM KH，et al.Plasma omentin-1 levels are reduced in non-obese women with normal glucose tolerance and polycystic ovary syndrome［J］.Eur JEndocrinol，2011，165（5）：789-796.

［17］SHAKER M，MASHHADANI ZI，MEHDI AA，et al.Effect of treatment with metforminon on omentin-1，ghrelin and other biochemical，clinical features in PCOSpatients［J］.Oman Med J，2010，25（4）：289-293.

［18］TAN BK，ADYA R，FARHATULLAH S，et al.Metformin treatmentmay increase omentin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome［J］.Diabetes，2010，59（12）：3023-3031.

（本文编辑：赵丽洁）

R589

A

1007-3205（2013）03-0364-04

2012-09-26；

2012-12-10

朱文丽（1985-），女，河北石家庄人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事妇产科疾病诊治研究。

*通讯作者：E-mail：yyr2012@foxmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.048